來源：ScienceAI      時間：2021-08-12

       小分子的鑒定是生命科學(xué)一項關(guān)鍵任務(wù)。質(zhì)譜（mass spectrometry，MS）可用于分析化合物成分，高通量質(zhì)譜技術(shù)能夠從數(shù)十萬個環(huán)境中收集小分子的串聯(lián)質(zhì)譜。然而，現(xiàn)有的方法是基于化學(xué)領(lǐng)域的知識，無法解釋小分子質(zhì)譜中的許多峰。 

        卡內(nèi)基梅隆大學(xué)和俄羅斯圣彼得堡國立大學(xué)的研究人員提出一種算法——MolDiscovery，提高了小分子識別的效率和準(zhǔn)確性。該算法使用分子的質(zhì)譜數(shù)據(jù)來預(yù)測未知物質(zhì)的「身份」，在研究早期告訴科學(xué)家他們是偶然發(fā)現(xiàn)了新事物，還是僅僅重新發(fā)現(xiàn)了已知事物，可節(jié)省發(fā)現(xiàn)新的天然醫(yī)藥產(chǎn)品的時間和金錢。 

       該研究于6月17日以「MolDiscovery: learning mass spectrometry fragmentation of small molecules」為題發(fā)表在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。 

      MS 是一種電離化學(xué)物質(zhì)并根據(jù)其質(zhì)荷比（質(zhì)量-電荷比）對其進(jìn)行排序的分析技術(shù)。廣泛應(yīng)用于各個學(xué)科領(lǐng)域中通過制備、分離、檢測氣相離子來鑒定化合物。質(zhì)譜圖是小分子的指紋，可以用一組質(zhì)量峰表示，但與指紋不同的是，沒有龐大的數(shù)據(jù)庫來匹配它們。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十萬種天然分子，但科學(xué)家們無法獲得他們的質(zhì)譜數(shù)據(jù)。 

       目前，已經(jīng)出現(xiàn)了包含數(shù)萬個小分子注釋質(zhì)譜的譜庫，為開發(fā)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法來提高計算機(jī)數(shù)據(jù)庫搜索的靈敏度和特異性鋪平了道路。然而，現(xiàn)有方法對于超小分子（< 400 Da）表現(xiàn)不佳，并且對于「重」小分子（>1000 Da）在計算上不足。 

       現(xiàn)在，該研究團(tuán)隊提出一種質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫搜索方法—— MolDiscovery，通過學(xué)習(xí)概率模型來將小分子與其質(zhì)譜相匹配，大大提高了小分子識別的準(zhǔn)確性，同時使搜索效率提高了一個數(shù)量級。 

       從全球天然產(chǎn)物社會分子網(wǎng)絡(luò)（GNPS；http://gnps.ucsd.edu) 搜索了 800 萬個串聯(lián)質(zhì)譜后，MolDiscovery 以 0% 的錯誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR) 鑒定了 3185 個獨特的小分子，與現(xiàn)有方法相比，增加了 6 倍。在具有已知基因組的 GNPS 存儲庫的一個子集上，MolDiscovery 正確地將 19 個已知和三個假定的生物合成基因簇與其分子產(chǎn)物聯(lián)系起來。 

       MolDiscovery 框架 

      MolDiscovery 框架主要分兩個過程：訓(xùn)練過程和評分過程。具體步驟：

      從構(gòu)建代謝物圖和生成碎片圖開始。對于后者，MolDiscovery 使用一種新的高效算法來查找代謝物圖中的橋接和 2-cuts；

      MolDiscovery 繼續(xù)學(xué)習(xí)匹配碎裂圖和質(zhì)譜的概率模型（圖 1a-e）；

      對小分子光譜對進(jìn)行評分（圖 1f-k），計算 FDR。 

 圖1：MolDiscovery 框架。（來源：論文） 

      基準(zhǔn)測試 

      MolDiscovery 與其他五種最先進(jìn)的方法進(jìn)行了比較，數(shù)據(jù)庫搜索結(jié)果顯示，MolDiscovery識別效果最好，平均可以正確識別測試 GNPS 和 MoNA 數(shù)據(jù)中的 43.3% 和 64.3% 的小分子。 

圖2：所有測試方法的最高 K = 1、3、5 和 10 準(zhǔn)確度。（來源：論文） 

       MolDiscovery 也是針對 DNP 搜索 GNPS 的最快和最節(jié)省內(nèi)存的方法之一。在預(yù)處理階段，MolDiscovery 比其中一種方法快 300 倍以上。

       還根據(jù)正確分子匹配的質(zhì)量范圍評估了運行時間。對于質(zhì)量 >1000 Da 的分子光譜，相同質(zhì)量范圍內(nèi)，MolDiscovery 平均只需 6 分鐘和 24 秒。 

       注釋 8 倍多的光譜，識別出 6倍多的獨特化合物 

      從GNPS 搜索了 800 萬個串聯(lián)質(zhì)譜，在嚴(yán)格的 0% FDR 水平下，MolDiscovery 注釋了 8 倍多的光譜，并識別出比 Dereplicator+ （一種從MS中識別小分子的數(shù)據(jù)庫搜索復(fù)制器）多6倍的獨特化合物。 

      MolDiscovery 搜索在 10 個線程上花費了 34 天，與單線程上的預(yù)測 329 天非常接近。值得注意的是，在搜索如此大規(guī)模的光譜數(shù)據(jù)集時，MolDiscovery 比其他方法要高效得多，只需要對分子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行一次預(yù)處理，可以有效地搜索未來的光譜。 

       節(jié)省新藥研發(fā)時間、成本 

       「科學(xué)家們浪費了大量時間來分離已知的分子?！寡芯繄F(tuán)隊成員 Hosein Mohimani 說。「早期檢測分子是否已知，可以節(jié)省時間和數(shù)百萬美元，并有望使制藥公司和研究人員更好地尋找可能用于新藥開發(fā)的新型天然產(chǎn)品?！?/strong> 

       Mohimani 解釋說：「例如，科學(xué)家檢測出一種在海洋或土壤樣本中有望成為潛在藥物的分子后，可能需要一年或更長時間才能識別出這種分子，而不能保證該物質(zhì)是新的。MolDiscovery 使用質(zhì)譜測量和預(yù)測機(jī)器學(xué)習(xí)模型快速準(zhǔn)確地識別分子，且無需依賴質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫進(jìn)行匹配?！?nbsp;

       該團(tuán)隊希望 MolDiscovery 將成為實驗室發(fā)現(xiàn)新型天然產(chǎn)物的有用工具。MolDiscovery 可以與 Mohimani 實驗室開發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)平臺 NRPminer 協(xié)同工作，幫助科學(xué)家分離天然產(chǎn)物。 

       【來源：ScienceAI】 聲明：轉(zhuǎn)載此文是出于傳遞更多信息之目的。若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 郵箱地址：xlg@xhpr.net