來源：Hanson臨床科研        時間：2021-01-07

       相信科學(xué)的人類會勝利。

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       本文轉(zhuǎn)載自“Hanson臨床科研”微信公眾號。 

       截至到美東時間2021年1月1日，全球已有29個國家啟動疫苗接種，接種超過1,086萬劑。接種人數(shù)超過10萬人的國家已有6個，依次是：中國，美國，以色列，英國，俄羅斯和德國。 

（終止疫情的競賽。截圖來源：彭博社） 

       中國已經(jīng)接種了450萬劑，占人口比例的0.32%；主要是國藥集團的疫苗。 

       中國已于12月31日正式批準(zhǔn)了該疫苗用于預(yù)防新冠病毒感染，并且免費接種。  

       計劃到2021年2月初（中國春節(jié)前），中國將接種5,000萬人。 

       很多朋友后臺留言，對于是否接種、及何時接種疫苗猶豫不決；更多朋友希望在接種之前，進一步了解滅活疫苗。  

       所以我們撰寫了一組國藥滅活病毒疫苗的推文，資料主要來源于Nature，JAMA，紐約時報和彭博社等。 

 新冠病毒感染人類，

 及免疫應(yīng)答 

       2020年4月28日，Nature雜志曾發(fā)表了一篇極好的文章，介紹了新型冠狀病毒感染細胞的復(fù)制過程及人體的免疫反應(yīng)（T細胞和B細胞/抗體應(yīng)答），及基于免疫反應(yīng)的疫苗原理。 

        先看新冠病毒如何感染人類，  

       ● 第一步，結(jié)合。新冠病毒的棘突蛋白（S蛋白）與人體細胞的ACE2受體結(jié)合，棘突蛋白也是新冠病毒兩個最特殊的結(jié)構(gòu)之一； 

        ● 第二步，入侵。新冠病毒進入到人體細胞內(nèi)；

        ● 第三步，利用。新冠病毒在人體細胞內(nèi)釋放出RNA，并被翻譯成為蛋白；

        ● 第四步，繁殖。新冠病毒重新組裝，由此完成了病毒的繁殖；

        ● 第五步，釋放。新冠病毒從細胞中釋放出來，繼續(xù)感染和破壞其他人體細胞。  

       在新冠病毒感染人體細胞的同時，人體的免疫功能也迅速行動，

        ? 首先，識別。由一組被稱為抗原提呈細胞（APC）的族群吞噬新冠病毒這個異物；

        ? 然后，傳遞。APC將新冠病毒的蛋白成分（多肽）傳遞給輔助性T淋巴細胞（Th）； 

       ? 進而，激活免疫細胞。輔助性T淋巴細胞起到關(guān)鍵的信息傳遞作用，分別把病毒多肽信息傳遞給B淋巴細胞和細胞毒性T淋巴細胞。  

       ? 最后，殺死新冠病毒。從而使激活的B淋巴細胞產(chǎn)生抗新冠病毒抗體，抗體通過與病毒結(jié)合阻斷病毒入侵人體細胞、甚至能夠直接殺死病毒（體液免疫，抗病毒的主要途徑）；輔助性T淋巴細胞還同時把病毒多肽信息傳遞給細胞毒性T淋巴細胞，后者直接吞噬和殺死病毒（細胞免疫）。  

       激活的輔助性T淋巴細胞、B淋巴細胞和細胞毒性T淋巴細胞除了直接與病毒作戰(zhàn)，還能夠?qū)⒈４嬗锌共《拘畔⒌募毎４娉伞坝洃浖毎苯M群。 

        在病毒與人體的戰(zhàn)爭中，關(guān)鍵之一就是數(shù)量對比： 

入侵的新冠病毒 vs. 人體特異性免疫衛(wèi)士 

        如果人體是否能夠立即組織起足夠的抗新冠病毒的免疫衛(wèi)士，人體就能夠取得勝利。  

       所以疫苗，就是通過病毒蛋白成分（多肽片段）無感染性地刺激人體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗新冠病毒的抗體，以及針對新冠病毒的記憶細胞。 

（圖源：Natur）

 滅活疫苗的原理 

       為了制造滅活疫苗，研發(fā)人員首先從患者中收集到多個新冠病毒毒株，并選擇其中繁殖最快的毒株進行培養(yǎng)，并培養(yǎng)大量的病毒。

        隨后，研發(fā)人員使用一種叫β-丙內(nèi)酯的化合物，這種化合物能夠結(jié)合新冠病毒并使之失活。滅活的新冠病毒不能再復(fù)制，但是，滅活的新冠病毒的蛋白質(zhì)（包括棘突蛋白）仍保持完整，從而能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。  

       研發(fā)人員還將滅活病毒與免疫佐劑（鋁基化合物）混合，以增強免疫應(yīng)答。 

(滅活病毒。圖源：紐約時報)

國藥集團的滅活疫苗  

       根據(jù)紐約時報披露，國藥集團的北京生物制品研究所在2020年初研制出一種名叫BBIBP-CorV的滅活冠狀病毒疫苗。  

       由于BBIBP-CorV中的新冠病毒已經(jīng)死亡，所以即使將其注射到人體手臂中也不會引起COVID-19；但一旦BBIBP-CorV進入人體，就能夠激活人體對其免疫應(yīng)答，即Nature中介紹的人體產(chǎn)生免疫細胞和抗體過程。 

       無毒性，卻有免疫原性，是滅活疫苗的特點。 

（滅活疫苗激活人體免疫應(yīng)答。圖源：紐約時報）  

       接種了BBIBP-CorV疫苗并誘導(dǎo)免疫后，人體免疫系統(tǒng)可以立即對入侵的新冠病毒做出反應(yīng)。B細胞產(chǎn)生可以結(jié)合病毒的抗體。其中靶向棘突蛋白的抗體可以阻斷病毒入侵到人體細胞，其他抗體則通過結(jié)合病毒使其死亡。 

（滅活疫苗誘導(dǎo)的抗體消滅新冠病毒。圖源：紐約時報） 

       2020年8月13日，河南CDC、武漢生物制品研究所和中國生物技術(shù)集團公司（下簡稱中生集團，隸屬于中國醫(yī)藥集團，Sinapharm）在JAMA雜志正式發(fā)表其滅活病毒疫苗的1/2期臨床試驗結(jié)果。

       臨床試驗設(shè)計：  

       國藥集團的疫苗在臨床前試驗中效果顯著。而這項臨床試驗中入組了320個受試者。1期臨床試驗96人入組主要進行3種疫苗劑量測試，分別接種3次。2期為RCT試驗，224人入組，試驗組給予兩次疫苗接種，對照組僅接受鋁佐劑。 

        安全性： 

        疫苗相對安全，受試者耐受性較好。無嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。最常見不良反應(yīng)為注射痛，其次為發(fā)熱。 

        中和抗體： 

        研究直接公布了注射后血清中和抗體的幾何平均滴度（GMT）。 

       1期臨床試驗給予了3種接種劑量，高、中、低接種劑量在3次注射后14天分別為297，206，316。 

      2期臨床試驗給予2次接種，初次免疫后14天加強接種后14天的血清中和滴度為121；另一組初次免疫后21天加強接種后14天的血清中和滴度為247。 

 （國藥滅活疫苗產(chǎn)生的抗體。圖源：JAMA）  

       結(jié)果顯示，國藥集團這一疫苗無嚴(yán)重不良反應(yīng)，而誘導(dǎo)血清中和效果十分顯著；但未檢測Th1淋巴細胞誘導(dǎo)的情況。 

       當(dāng)我們把國藥集團的疫苗與其他6個公布臨床試驗數(shù)據(jù)的疫苗的效果可以發(fā)現(xiàn)，中生集團這一疫苗是目前國內(nèi)開發(fā)的誘導(dǎo)血清中和活性最好的疫苗；也不亞于美國輝瑞、英國阿斯利康和美國Moderna的疫苗。  

       但是，對于疫苗來說，最最重要的證據(jù)還是人群保護力；基于國藥集團疫苗的3期臨床試驗結(jié)果，顯示79.34%的預(yù)防效果（未提供具體數(shù)據(jù)）。  

       由此，中國批準(zhǔn)了國藥集團滅活疫苗預(yù)防新冠病毒。而在此之前，12月9日，阿聯(lián)酋批準(zhǔn)國藥集團的滅活疫苗；12月13日，巴林批準(zhǔn)國藥集團的滅活疫苗。 

        多位朋友留言問：  

       疫苗研發(fā)成為大國展示科技實力的競賽，疫苗分配成為各國展示經(jīng)濟實力的競賽。目前，這一競賽已經(jīng)進入到第三階段：終止疫情的競賽。在這場競賽中，哪國會率先獲得勝利？ 

       Hanson答： 

        相信科學(xué)的人類會勝利。 

       疫苗競賽確實存在，但卻不是國與國之間、而是人類研發(fā)接種疫苗和新冠病毒之間的競賽。  

      參考資料： 

       1.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y

       2.https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/sinopharm-covid-19-vaccine.html

       3.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769612

       4.https://www.bloomberg.com/graphics/covid-vaccine-tracker-global-distribution/