來(lái)源：健康界      時(shí)間：2020-12-01

       生物世界  

       卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi’ssarcoma-associatedherpesvirus，KSHV）和愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）屬于γ皰疹病毒亞科，是與惡性腫瘤密切相關(guān)的人類(lèi)癌癥相關(guān)病毒。 

       卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）和愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）屬于γ皰疹病毒亞科，是與惡性腫瘤密切相關(guān)的人類(lèi)癌癥相關(guān)病毒。 

        11月24日，中科院微生物研究所高福院士、嚴(yán)景華研究員，及中科院北京生命科學(xué)研究院宋豪博士，作為共同通訊作者在 Nature Communications 雜志在線發(fā)表了題為：Molecular basis of EphA2 recognition by gHgL from gammaherpesviruses 的研究論文。 

       該研究分別解析了KSHV以及EBV糖蛋白gHgL與其共同受體EphA2的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，揭示了這兩種感染人γ皰疹病毒利用gHgL結(jié)合受體EphA2的分子機(jī)制，并提供了EphA2可能作為γ皰疹病毒通用受體的證據(jù)，暗示了其它γ皰疹病毒有跨種傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

       KSHV和EBV具有廣泛的細(xì)胞嗜性，其中KSHV的靶細(xì)胞主要是B細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，EBV主要感染B細(xì)胞和上皮細(xì)胞。其細(xì)胞嗜性主要取決于病毒囊膜表面的糖蛋白H（gH）和糖蛋白L（gL）。gHgL直接或間接結(jié)合特異性受體后將受體信號(hào)傳遞給融合蛋白gB，啟動(dòng)病毒與細(xì)胞的膜融合。Ephrin受體酪氨酸激酶A2（ephrin receptor tyrosine kinase A2, EphA2）可作為EBV入侵上皮細(xì)胞的受體，也可作為KSHV入侵內(nèi)皮細(xì)胞的受體。然而，gHgL如何識(shí)別EphA2，其分子機(jī)制尚不清楚。 

       通過(guò)體外生化實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)EphA2的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（Ligand binding domain, LBD）負(fù)責(zé)與gHgL結(jié)合，且KSHV gHgL與LBD之間的親和力高于EBV gHgL與LBD的親和力（17.5 nM vs 4.12 μM）。 

       研究進(jìn)一步分別解析KSHV及EBV gHgL與EphA2 LBD的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)KSHV和EBV gHgL均是形成長(zhǎng)棒狀的異源二聚體，gL位于棒狀結(jié)構(gòu)末端與gH形成緊密結(jié)合；KSHV和EBV gHgL結(jié)合LBD的模式也非常相似，主要通過(guò)末端的gL與LBD結(jié)合。一方面gL的N端loop插入到LBD的疏水通道里，另一方面gL的Lloop2和β2折疊結(jié)合LBD的外周區(qū)域，形成較為穩(wěn)定的相互作用。 

       進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，KSHV gHgL與LBD存在更大的相互作用面積及更多的相互作用數(shù)，是其親和力高于EBV gHgL的原因。研究進(jìn)一步利用細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)對(duì)關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證。 

圖1.KSHV和EBV gHgL分別與EphA2 LBD的復(fù)合物結(jié)構(gòu) 

       此外，序列分析發(fā)現(xiàn)，KSHV和EBV gL上參與結(jié)合LBD的氨基酸在γ皰疹病毒中相對(duì)保守，具備相似的氨基酸性質(zhì)，因此推測(cè)其它感染哺乳動(dòng)物的γ皰疹病毒是否也利用EphA2作為受體。 

       研究進(jìn)一步從γ皰疹病毒不同屬中挑選了三種有代表性的病毒AIHV-1、EHV-2和MuHV-4進(jìn)行驗(yàn)證。細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)證明這三種病毒的gHgL蛋白能結(jié)合宿主的EphA2，且AIHV-1和EHV-2的gHgL也能結(jié)合人的EphA2，提示這些病毒具備感染人的潛力。 

       該研究系統(tǒng)地研究了這兩種感染人γ皰疹病毒利用gHgL結(jié)合受體EphA2的分子機(jī)制，為中和抗體及抗病毒抑制劑的研發(fā)提供了理論指導(dǎo)，并發(fā)現(xiàn)其它γ皰疹病毒也可能利用EphA2作為受體，提示其它γ皰疹病毒具有跨種傳播的風(fēng)險(xiǎn)，為科學(xué)防控提供了理論依據(jù)。 

        中科院微生物所高福院士、嚴(yán)景華研究員，中科院北京生命科學(xué)研究院宋豪博士為論文的共同通訊作者，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)和微生物所聯(lián)合培養(yǎng)博士生蘇朝、微生物所博士生仵麗麗為論文的第一作者。 

        論文鏈接： 

        https://www.nature.com/articles/s41467-020-19617-9