來源：中國新聞周刊        時(shí)間：2020-05-23

       北京時(shí)間2020年5月22日晚9時(shí)45分，《柳葉刀》雜志刊發(fā)了軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所陳薇院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的重組新冠病毒（腺病毒載體Ad5-nCoV）疫苗Ⅰ期人體臨床試驗(yàn)結(jié)果，這是全球首個(gè)新冠疫苗的人體臨床數(shù)據(jù)報(bào)告。 　

       研究顯示，2020年3月16日～3月27日期間，通過對(duì)108名18至60歲的健康成年人注射疫苗后發(fā)現(xiàn)，疫苗在接種后28天具有耐受性和免疫原性。志愿者在接種后第14天開始出現(xiàn)快速特異性T細(xì)胞反應(yīng)。對(duì)新冠病毒的體液免疫反應(yīng)，也就是產(chǎn)生中和抗體的滴度，在接種后第28天達(dá)到峰值。 　　

       疫苗Ⅰ期試驗(yàn)是為了初步了解疫苗的安全性，從試驗(yàn)中不良反應(yīng)的報(bào)告來看，大多數(shù)嚴(yán)重程度為輕度或中度，28天內(nèi)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。因此可以初步得出結(jié)論：腺病毒疫苗的首次人體試驗(yàn)表明它具有安全性，并能誘導(dǎo)快速的免疫反應(yīng)。 　　

       但研究也指出，目前還無法根據(jù)疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體或T細(xì)胞反應(yīng)的情況來推測(cè)這種疫苗對(duì)人體是否有真正的保護(hù)作用。而且由于樣本量小，持續(xù)時(shí)間短，缺乏隨機(jī)對(duì)照組，對(duì)疫苗免疫反應(yīng)的研究能力有限，還需要進(jìn)一步研究。 　

       陳薇團(tuán)隊(duì)自4月12日在武漢開啟 II 期人體臨床試驗(yàn)，與Ⅰ期非隨機(jī)的設(shè)計(jì)相比， II期采取隨機(jī)、雙盲模式，引入安慰劑對(duì)照組，不僅將樣本擴(kuò)大到500人，而且首次引入了60歲以上的志愿者，最高齡達(dá)到84歲。 　　

       據(jù)知情人士對(duì)《中國新聞周刊》透露，II期試驗(yàn)的初步結(jié)果已于5月16日?qǐng)?bào)國家藥品監(jiān)督管理局審查，結(jié)果預(yù)計(jì)約在6月左右公布。由于國內(nèi)疫情基本得到控制，缺乏疫苗后續(xù)有效性的評(píng)估環(huán)境，Ⅲ期將在外國進(jìn)行，且需獲得外國政府的授權(quán)。 　　

       對(duì)于Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果，陳薇說：“這些結(jié)果表明新冠疫苗的研發(fā)有不錯(cuò)的前景，但距離所有人都能使用這種疫苗還有很長的路要走?！? 　　

       高劑量有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)　　

       根據(jù)陳薇團(tuán)隊(duì)在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心上傳的Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案，Ⅰ期采取劑量遞增的方式來測(cè)試疫苗的安全性和耐受性。具體而言，將108名入選的志愿者分為三組，每組各36人，分別注射低、中、高劑量的液體制劑。低劑量組，每人被注射了單針一瓶0.5ml的制劑；中劑量組每人注射單針兩瓶共1ml制劑，病毒量是低劑量的2倍；高劑量組每人被注射了雙針三瓶共1.5ml制劑，是低劑量的3倍。 　　

       為驗(yàn)證疫苗的安全性，I期主要測(cè)量指標(biāo)為接種接種后7天內(nèi)的不良反應(yīng)，次要指標(biāo)為28天內(nèi)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)由志愿者通過自主填寫疫苗接種日記卡自行報(bào)告，但在接種后的前14天內(nèi)由調(diào)查人員每天核實(shí)，且前7天內(nèi)所有志愿者都要佩戴實(shí)時(shí)的體溫監(jiān)測(cè)儀。

　　結(jié)果表明，在接種疫苗后的7天內(nèi)，低劑量組中共有30人（83%）至少報(bào)告了一種不良反應(yīng)，中劑量組的30人（83%）和高劑量組的27人 (75%)出現(xiàn)了同樣的狀況。報(bào)告最多的注射部位不良反應(yīng)是疼痛，共有58例（54%）報(bào)告了這一反應(yīng)。報(bào)告最多的系統(tǒng)性不良反應(yīng)主要是發(fā)熱（50人，46%）、疲勞（47人，44%）、頭痛（42人，39%），以及肌肉疼痛（18人，17%）。所有劑量組中，上報(bào)的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度或中度，接種后28天內(nèi)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。 　　

       29歲的吳妮編號(hào)077，作為Ⅰ期試驗(yàn)的108名志愿者之一，被分到了高劑量組。3月24日中午1點(diǎn)多，吳妮的左右兩臂分別被注射新冠疫苗，當(dāng)時(shí)體溫沒有異常，大概36.9°。但到了第二天凌晨，她開始發(fā)燒，燒到了38.5°，一直到25日中午，燒逐步退下來。

　　報(bào)告指出，9名志愿者有過一次嚴(yán)重發(fā)熱，腋溫大于38.5°C，其中，低劑量組和中劑量組各有2名，高劑量組有5名。這些反應(yīng)均發(fā)生在接種后24小時(shí)內(nèi)，持續(xù)時(shí)間不超過48小時(shí)。因此，陳薇團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，高劑量組具有較嚴(yán)重的反應(yīng)，具體表現(xiàn)為嚴(yán)重發(fā)熱、疲勞、呼吸困難、肌肉疼痛或關(guān)節(jié)疼痛。這可能與Ad5載體感染引起的病毒血癥有關(guān)。然而，嚴(yán)重的不良反應(yīng)是短暫和自限性的?；谶@一評(píng)估結(jié)果，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取消了高劑量組，只選擇注射低劑量和中劑量。 　　

       但陳薇指出，雖然28天內(nèi)的結(jié)果顯示出疫苗較有希望，但最終結(jié)果仍要在6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估。 　　

       疫苗有效性幾何？　　

       除了評(píng)估安全性，研究還表明了疫苗誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的有效性。 　　

      結(jié)果顯示，在接種疫苗后的14天內(nèi)，所有劑量水平的疫苗均觸發(fā)了志愿者體內(nèi)一定水平的免疫應(yīng)答，主要的測(cè)量指標(biāo)為三大類，抗S蛋白特異性抗體、中和抗體（包括抗新冠病毒中和抗體、抗Ad5中和抗體）以及特異性T細(xì)胞反應(yīng)。 　　

       上海市疾病預(yù)防控制中心原免疫規(guī)劃科醫(yī)師陶黎納對(duì)《中國新聞周刊》分析稱，腺病毒載體疫苗利用的是病毒S蛋白讓人體產(chǎn)生抗體。接種疫苗后產(chǎn)生的抗體是否如愿針對(duì)S蛋白，這個(gè)需要驗(yàn)證；更重要的是，是否能中和病毒使其失去與人體細(xì)胞結(jié)合的能力，所以需要分別從S蛋白和中和抗體兩個(gè)角度去驗(yàn)證抗體的效果。 　　

       報(bào)告顯示，從第14天起，所有劑量組中都觀察到了快速中和抗體反應(yīng)，28天后，大多數(shù)志愿者體內(nèi)的中和抗體滴度與注射前相比，增加了4倍，并且，高劑量組中增加4倍的比例為75%，明顯高于低、中劑量組的50%。 　　

       疫苗還在大多數(shù)志愿者中刺激了快速T細(xì)胞應(yīng)答，在接種高劑量和中劑量疫苗的志愿者中，該應(yīng)答更強(qiáng)，在接種后第14天水平達(dá)到峰值。 　　

       因此，腺病毒疫苗在接種后第14天出現(xiàn)快速特異性T細(xì)胞反應(yīng)和中和抗體反應(yīng)，中和抗體的滴度在接種后第28天達(dá)到峰值?？梢猿醪脚袛啵呙缭诮臃N后28天具有耐受性和免疫原性。 　　

       “這些結(jié)果代表了一個(gè)重要的里程碑，”陳薇說。 　　

       中和抗體滴度究竟多高才有更好的保護(hù)性？　　

       上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長徐建青是對(duì)《中國新聞周刊》指出，主要有兩個(gè)指標(biāo)，第一是相對(duì)指標(biāo)，即注射疫苗前后對(duì)比，中和抗體滴度至少提升4倍以上。第二是絕對(duì)指標(biāo)，理論上，中和滴度的最低線是40，至少要達(dá)到1000左右才算高。 　　

       在中和抗體滴度的絕對(duì)數(shù)上，根據(jù)報(bào)告，在第28天，高劑量組的受體傾向于具有較高的中和抗體幾何平均滴度(GMT)，為1445.8，中劑量組為806.0，低劑量組為615.8。 　　

       一位接近陳薇團(tuán)隊(duì)的疫苗研發(fā)人士則告訴《中國新聞周刊》，由于不同的疫苗技術(shù)路線和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)環(huán)境差異較大，單看絕對(duì)值意義不大，4倍的相對(duì)差距更加合理。 　　

       但報(bào)告也同時(shí)指出，產(chǎn)生了免疫應(yīng)答并不代表著疫苗對(duì)人體能起到足夠的保護(hù)效果。從Ⅰ期試驗(yàn)的結(jié)果看，特異性抗體或T細(xì)胞在建立有效保護(hù)中的作用還不明確。以前對(duì)SARS和中東呼吸綜合征的研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)特異性抗體的增加是暫時(shí)的，在患者康復(fù)后會(huì)迅速下降。 　　

       “對(duì)這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀，”陳薇說。 　　

       上述知情人士解釋說，疫苗的人體臨床試驗(yàn)主要分為三期，臨床I期是了解疫苗的初步安全性，根據(jù)I期的初步數(shù)據(jù)，可以調(diào)整II期的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，比如陳薇團(tuán)隊(duì)根據(jù)I期高劑量帶來的較大不良反應(yīng)，在II期中取消了高劑量這組。而臨床II期是確定免疫程序和免疫劑量，通過考察人群中總體獲得最高抗體滴度的實(shí)驗(yàn)組以及綜合對(duì)比其他指標(biāo)來確定最優(yōu)劑量，再將這個(gè)劑量應(yīng)用于臨床III期，也就是在更大范圍內(nèi)接種并評(píng)估副作用，需要至少上萬名志愿者，具體數(shù)量要根據(jù)試驗(yàn)地的疫情進(jìn)行研判。即便是II期數(shù)據(jù)得出后，也沒辦法判斷疫苗的實(shí)際保護(hù)效果，必須通過III期進(jìn)行大樣本的保護(hù)性試驗(yàn)才可以得出更可靠的數(shù)據(jù)。 　　

       他表示，由于國內(nèi)疫情已經(jīng)得到控制，缺乏新增病例，陳薇團(tuán)隊(duì)的III期試驗(yàn)計(jì)劃在國外進(jìn)行。此前，與陳薇團(tuán)隊(duì)合作生產(chǎn)疫苗的天津康希諾生物制品有限公司曾發(fā)公告稱，已于2020年5月15日獲得加拿大衛(wèi)生部關(guān)于重組疫苗(腺病毒載體)“Ad5-nCoV”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)。但前述知情人士表示，這不必然意味著Ⅲ期將在加拿大進(jìn)行，這個(gè)批準(zhǔn)主要是指臨床Ⅰ期和 II 期。雖然陳薇團(tuán)隊(duì)此前已在國內(nèi)完成前兩期，但根據(jù)加政府要求，必須在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行完Ⅰ、 II 期后才可進(jìn)行III，因此III期會(huì)在何時(shí)、何地進(jìn)行，目前仍有待進(jìn)一步的消息證實(shí)。 　　

       “不一定能在短期內(nèi)啟動(dòng)，”該知情人士說。 　　

       腺病毒疫苗適合量產(chǎn)　　

       除了可見的成果，Ⅰ期試驗(yàn)報(bào)告還指出了腺病毒載體路線的一些弊端。 　　

       研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)預(yù)先存在的腺病毒免疫可以減緩對(duì)新冠病毒的快速免疫應(yīng)答，并降低應(yīng)答的峰值水平。此外，高度預(yù)先存在的腺病毒免疫也可能對(duì)疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答的持久性產(chǎn)生負(fù)面影響。而且，無論疫苗劑量如何，與年輕人相比，45-60歲的人群中似乎具有較低的中和抗體血清轉(zhuǎn)換。 　　

       為什么腺病毒免疫會(huì)在人體內(nèi)預(yù)先存在？ 　　

       腺病毒是一種較弱的普通感冒病毒，容易感染人類細(xì)胞，但不能致病。于是，通過將改造過的腺病毒作為載體，采用基因工程方法植入新冠病毒的S基因，進(jìn)入受試者體內(nèi)，使人體既能產(chǎn)生對(duì)S蛋白的免疫記憶，從而抵抗新冠病毒又不致病。由于這種腺病毒較常見，很多得過普通流感的人會(huì)在體內(nèi)預(yù)先有一定量的Ad5中和抗體。 　　

       “沒有十全十美的路線，每條路線都有各自的利弊,”前述疫苗研發(fā)人員說。 　　

       目前全球公認(rèn)的五種新冠疫苗設(shè)計(jì)路線為：核酸疫苗（mRNA疫苗、DNA疫苗）、重組基因工程（蛋白重組）疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和腺病毒載體疫苗。截止5月15日，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)已有118個(gè)針對(duì)新冠肺炎的候選疫苗研究項(xiàng)目登記在冊(cè)。進(jìn)入臨床試驗(yàn)的共有8個(gè)，其中4個(gè)來自中國研發(fā)團(tuán)隊(duì)，3個(gè)來自美國，一個(gè)來自英國，采用的技術(shù)平臺(tái)分別是腺病毒病毒載體、mRNA、滅活疫苗和DNA。 　　

       該疫苗研發(fā)人員表示，腺病毒載體路線的優(yōu)勢(shì)是可以快速產(chǎn)生一次性免疫，并且對(duì)工業(yè)要求不是特別高，適合大規(guī)模量產(chǎn)。比如滅活疫苗要求在很高的生物安全等級(jí)車間來生產(chǎn)，但腺病毒在普通的車間就可以生產(chǎn)。