來源：測序中國        時間：2020-03-14

來源：MacDill Air Force Base 

       近年來，隨著人們對癌癥的深入了解，已有多項研究報道微生物與癌癥可能存在關(guān)聯(lián)。2017年，《科學(xué)》發(fā)表的一項研究表明了微生物如何侵入大多數(shù)胰腺癌，并分解這些患者使用的主要化學(xué)治療藥物。前不久，《自然》發(fā)表研究，首次將人體內(nèi)的微生物與驅(qū)動癌癥發(fā)展的遺傳變異建立了直接聯(lián)系，證實結(jié)直腸癌基因突變可由腸道菌群釋放毒素所導(dǎo)致。

       近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校Rob Knight研究團(tuán)隊發(fā)表了關(guān)于癌癥微生物組的最新成果。研究團(tuán)隊對來自TCGA的涉及33種癌癥類型的全基因組和全轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，并利用機器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行識別訓(xùn)練。結(jié)果顯示，在大多數(shù)主要癌癥類型的組織和血液中存在獨特的微生物DNA特征。基于這些微生物特征構(gòu)建的機器學(xué)習(xí)模型，在應(yīng)用于Ia期至IIc癌癥以及缺乏可檢測基因組改變的癌癥中具有預(yù)測作用。此外，僅利用血液中的循環(huán)微生物DNA（mbDNA）可識別早期癌癥，并區(qū)分癌癥患者和健康個體。表明一類新的基于微生物組的癌癥診斷工具或可補充現(xiàn)有的ctDNA檢測方法，以檢測和監(jiān)測癌癥，有助于基于循環(huán)微生物DNA的腫瘤診斷工具開發(fā)。3月11日，該成果發(fā)表在《自然》，文章題為“Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach”。 

       Knight表示：“此前，幾乎所有的癌癥研究工作都假設(shè)腫瘤處于無菌環(huán)境，忽略了癌細(xì)胞與細(xì)菌、病毒和生活在人體內(nèi)其他微生物之間復(fù)雜的相互作用。事實上，我們體內(nèi)微生物基因的數(shù)量大大超過了人類基因數(shù)量。因此，它們能為我們的健康提供重要線索也就不足為奇了?！?nbsp;

圖：癌癥微生物組特征。  來源：Nature 

       研究人員從TCGA數(shù)據(jù)庫中搜索了4,831個WGS研究和13,285個RNA-seq研究，涉及10,481例癌癥患者的18,116個樣本，以找微生物DNA reads。研究人員利用這些成千上萬的癌癥樣本中的微生物DNA特征，訓(xùn)練并測試了數(shù)百個機器學(xué)習(xí)模型，并將某些微生物DNA特征與特定癌癥聯(lián)系起來。 

       結(jié)果顯示，研究發(fā)現(xiàn)的微生物DNA特征在大多數(shù)主要癌癥類型之內(nèi)和之間是獨特的?？傮w而言，經(jīng)過訓(xùn)練的機器學(xué)習(xí)模型在區(qū)分癌癥類型以及癌癥與正常組織方面表現(xiàn)良好，可將某一類型癌癥與其他所有32種癌癥類型區(qū)分開，并能識別15種癌癥類型患者與健康個體。該機器學(xué)習(xí)模型在區(qū)分癌癥各個分期階段方面則表現(xiàn)出一定的差異。研究發(fā)現(xiàn)，該模型在鑒別結(jié)腸腺癌、胃腺癌和腎透明細(xì)胞癌的I期和IV期腫瘤方面表現(xiàn)良好，但對某些癌癥分期卻無能為力。 

圖：f–h，機器學(xué)習(xí)模型區(qū)分TCGA原發(fā)性腫瘤（f），腫瘤樣本與正常樣本（g），以及I期和IV期癌癥（h）的性能，

指標(biāo)AUROC（ROC）和AUPR（PR），從紅色（高）到藍(lán)色（低）。來源：Nature 

       為驗證該模型的性能，研究團(tuán)隊對包括前列腺癌、肺癌和黑色素瘤等100名患者及69名健康個體的血液進(jìn)行了分析鑒定。結(jié)果表明，利用血液中的mbDNA，該機器學(xué)習(xí)模型不僅可以識別癌癥和無癌樣本，還能區(qū)分不同癌癥類型：以86%的敏感度識別出肺癌患者，對于無肺部疾病的個體沒有出現(xiàn)假陽性報告，并以81%的準(zhǔn)確率區(qū)分前列腺癌和肺癌。 

       對照現(xiàn)有的ctDNA分析方法，研究團(tuán)隊對構(gòu)建的機器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行了基準(zhǔn)測試，重點關(guān)注了目前ctDNA分析方法無法檢測的情況：Ia-IIc期癌癥和無可檢測基因組改變的腫瘤。研究人員使用了來自Guardant360和FoundationOne的液體活檢基因列表，從III期或IV期癌癥患者中采集了血液樣本，建立了新的模型，發(fā)現(xiàn)能夠利用mbDNA很好地識別不同癌癥類型。 

圖：使用血液中的mbDNA進(jìn)行癌癥鑒別、分類的性能，以及作為癌癥“液體”活檢的補充診斷方法。a，利用血液mbDNA區(qū)分癌癥類型的ML模型性能；

b，利用血液mbDNA預(yù)測Ⅰa–IIc期癌癥的ML模型性能。c和d，依據(jù)Guardant360（c）和FoundationOne Liquid（d）ctDNA分析，

沒有可檢測原發(fā)性腫瘤基因組變化的患者血液mbDNA的ML模型性能。來源：Nature 

       文章第一作者Gregory Poore在聲明中指出，這項研究可能會促使癌癥生物學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)生變化。例如，微生物學(xué)家在實驗中使用許多污染控制是很普遍的做法，但是歷史上很少在癌癥研究中使用這些控制手段。我們希望這項研究將鼓勵未來的癌癥研究人員具有跟多的'微生物意識'。 

       文章共同作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Sandip Pravin Patel表示：“雖然液體活檢和早期癌癥檢測領(lǐng)域取得了驚人的進(jìn)步，但當(dāng)前的液體活檢仍不能可靠地將正常的遺傳變異與真正的早期癌癥區(qū)分開，罕見基因突變也很難檢測。在一管血液中，我們可以全面了解腫瘤的DNA信息以及患者體內(nèi)微生物的DNA，這是向前邁出的重要一步，有助于更好的理解癌癥中宿主與環(huán)境的相互作用。通過這種方法，我們有可能隨著時間的推移監(jiān)測微生物DNA變化，不僅可以作為診斷方法，甚至可以作為長期治療的監(jiān)測手段。” 

       研究團(tuán)隊表示，與ctDNA相比，基于循環(huán)微生物DNA進(jìn)行癌癥檢測的優(yōu)勢之一是其在不同身體部位之間的多樣性。相比之下，人類DNA在整個身體上基本相同。通過不依賴人類罕見的DNA變化，該研究表明，基于血液中微生物DNA信息可以比當(dāng)前液體活檢方法更早地準(zhǔn)確檢測癌癥的存在和類型，以及缺乏可檢測基因突變的癌癥。同時，研究團(tuán)隊表示，即使微生物DNA檢測表明存在癌癥，患者仍可能需要進(jìn)行其他檢查以確認(rèn)診斷，確定腫瘤的分期及其確切位置。 

       為促進(jìn)血液循環(huán)微生物DNA技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，加速其向商業(yè)化和臨床應(yīng)用，以及獲得診斷檢測的監(jiān)管批準(zhǔn)，Knight和Poore已經(jīng)提出了專利申請，并與合作者共同創(chuàng)立了一家名為Micronoma的公司。 

       關(guān)于這項最新研究仍有很多問題亟待解決，血液中檢測到的微生物DNA是來自活的微生物，還是死去的微生物？它們的作用是什么？有可能操縱或模仿這些微生物來治療癌癥嗎？相信隨著液體活檢和人工智能技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，以上問題將得到解答。 （本文轉(zhuǎn)自  測序中國）

      參考資料： 

     1.Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach, Nature, 2020https://www.nature.com/articles/s41586-020-2095-1 

      2.AI finds microbial signatures in tumours and blood across cancer typeshttps://www.nature.com/articles/d41586-020-00637-w

     3.Microbiome-Based Cancer Dx Emerges From Cancer Genome Atlas Reanalysishttps://www.genomeweb.com/sequencing/microbiome-based-cancer-dx-emerges-cancer-genome-atlas-reanalysis#.XmmSQHaAQkM 

      4.Microbial DNA in patient blood may be tell-tale sign of cancer https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/uoc--mdi030920.php