時(shí)間：2018-03-19     鑫匯科技

       近年來(lái)，精準(zhǔn)醫(yī)療概念在醫(yī)療領(lǐng)域備受資本青睞，越來(lái)越多資本、企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域進(jìn)行發(fā)展。在市場(chǎng)層面，整個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模正在以不斷提升的速度逐年擴(kuò)大；在技術(shù)、學(xué)術(shù)層面，精準(zhǔn)醫(yī)療也正走在從單基因的個(gè)別熱點(diǎn)檢測(cè)向多基因、全基因范圍的平臺(tái)檢測(cè)的路上。

       據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2018-2023 年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)前景調(diào)查及投資機(jī)會(huì)研究報(bào)告》顯示，2016 年至 2020 年，全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模將以每年 15% 的速率增長(zhǎng)，預(yù)計(jì) 2020 年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模將破千億，達(dá)到 1050 億美元。

       2016 年 3 月，精準(zhǔn)醫(yī)療首次進(jìn)入政協(xié)提案，全國(guó)政協(xié)委員楊金生建議對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防和治療。據(jù)《2017-2021 年中國(guó)基因檢測(cè)行業(yè)投資分析及前景預(yù)測(cè)報(bào)告》顯示，我國(guó)基因檢測(cè)隨著技術(shù)手段的進(jìn)步正在越來(lái)越快速的發(fā)展，2017 年也被醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)的眾多專(zhuān)家學(xué)者稱(chēng)為中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療的希望之年，CFDA 對(duì)新藥和器械的審批速度呈逐步提高的趨勢(shì)。

       同時(shí)，F(xiàn)DA 在 2017 年年底審批通過(guò)的兩個(gè)基因檢測(cè)分析平臺(tái)。2017 年 11 月 15 日，美國(guó) FDA 正式批準(zhǔn)MSK的癌癥基因檢測(cè)分析平臺(tái) MSK-IMPACT 用于癌癥患者 468 個(gè)基因檢測(cè)。 11 月 30 日，F(xiàn)DA 與CMS同時(shí)批準(zhǔn) Foundation Medicine 公司產(chǎn)品FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌癥臨床伴隨診斷，同時(shí)包含 315 個(gè)基因的變異檢測(cè)，這是首款突破性的基于 NGS 的體外伴隨診斷產(chǎn)品。

       以上兩次審批都是 FDA 首次并非針對(duì)特定基因的特定位點(diǎn)，而是基于幾百個(gè)癌癥基因檢測(cè)的整個(gè) panel 及相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行審批，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展道路上的一次重要跨越。對(duì)此，至本醫(yī)療科技的創(chuàng)始人王凱博士也向億歐分享了他的觀點(diǎn)。

       FDA 的批準(zhǔn)對(duì)于整個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)來(lái)說(shuō)，終于從傳統(tǒng)上針對(duì)單個(gè)基因的個(gè)別位點(diǎn)的檢測(cè)，突破到了多基因的平臺(tái)的檢測(cè)。具體來(lái)說(shuō)，MSK-IMPACT 是一種基于 NGS panel 的雜交捕獲技術(shù)，可以快速檢測(cè)與癌癥相關(guān)的 468 個(gè)獨(dú)特基因上的所有蛋白質(zhì)編碼突變、拷貝數(shù)變異、部分啟動(dòng)子突變以及結(jié)構(gòu)重排，不同于常規(guī)檢測(cè)的是，MSK-IMPACT 適用于任何腫瘤類(lèi)型。

MSK-IMPACT工作流程

       與此同時(shí)，F(xiàn)1CDx 被 FDA 批準(zhǔn)用于五種實(shí)體瘤的臨床伴隨診斷，同時(shí)覆蓋 324 個(gè)癌癥基因的各種變異形式，并能同時(shí)檢測(cè) MSI 和 TMB 兩個(gè)重要的提示免疫治療的指標(biāo)。F1CDx 總體準(zhǔn)確率可達(dá) 94.6%，可針對(duì)任何實(shí)體腫瘤，在體外診斷領(lǐng)域具有真正的革命性的里程碑式的意義。

       盡管從時(shí)間節(jié)點(diǎn)來(lái)看，針對(duì) MSK 的審批更靠前，但從實(shí)際的臨床意義看，其實(shí)是后者更具臨床和商業(yè)價(jià)值。審批過(guò)程中對(duì) MSK 的臨床證據(jù)上的要求并不多，而 F1CDx 作為一種臨床伴隨診斷方式，獲批是在更加嚴(yán)格的條件并基于一定規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)要求之下，所以在與藥物配合、臨床指導(dǎo)、商業(yè)保險(xiǎn)等方面應(yīng)用中，在商業(yè)化深度上更勝一籌。

       FDA 器械和放射衛(wèi)生中心（CDRH）主任、醫(yī)學(xué)博士 Jeffrey Shuren表示，F1CDx 可以幫助癌癥患者和他們的衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員做出更多的知情的護(hù)理決定，而不需要經(jīng)常進(jìn)行侵入性的提取腫瘤樣本的過(guò)程，以確定在臨床試驗(yàn)中接受單一治療或登記的資格，隨著一項(xiàng)測(cè)試的開(kāi)展，患者和醫(yī)護(hù)人員現(xiàn)在可以評(píng)估幾種合適的疾病管理方案。

       而王凱博士認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療概念下所對(duì)應(yīng)的基因檢測(cè)范圍一定是針對(duì)幾百基因的大 panel，并且未來(lái)的檢測(cè)范圍將擴(kuò)大到所有的基因，去推動(dòng)更多基因和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和輔助藥物的研發(fā)，推動(dòng)癌癥醫(yī)療的革新性的變化。對(duì)目前的臨床實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)而言，條件容許下，每一個(gè)癌癥患者應(yīng)該首先做一個(gè)全面的針對(duì)所有癌癥基因的檢測(cè)，建立患者個(gè)體的基線(xiàn)圖譜，為現(xiàn)在和未來(lái)的治療提供根本的信息。這已經(jīng)不是未來(lái)的趨勢(shì)，而是事實(shí)。而另一方面，高效和充分利用寶貴的樣本資源也是提倡全面檢測(cè)的重要原因。

       信號(hào)一：審批提速?zèng)Q定精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展趨勢(shì)

       據(jù) FDA 官網(wǎng) 2018 年 3 月 1 日提供的最新公布結(jié)果顯示，F(xiàn)DA 在 2018 年前兩個(gè)月陸續(xù)批準(zhǔn)了 4 款新藥。2017 年是美國(guó)藥物批準(zhǔn)的大年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 46 種新藥以及兩款 CAR- T 療法和一款基因療法，獲批新藥數(shù)量是 2016 年的近兩倍。

       在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，大 panel 的獲批把檢測(cè)范圍從一個(gè)或數(shù)個(gè)基因直接擴(kuò)展到上百個(gè)基因的平臺(tái)，可見(jiàn) FDA 的發(fā)展趨勢(shì)開(kāi)始更加注重時(shí)效性。F1CDx 的審批就是按照突破性產(chǎn)品的特殊路徑在美國(guó)來(lái)優(yōu)先審批通過(guò)。

       1、制度審核全面加速

       關(guān)于 FDA 審批制度，在 2016 年年底生效的“21 世紀(jì)治愈法案”中的主要目標(biāo)之一，就是進(jìn)一步改革藥品監(jiān)管流程，尤其是縮短那些治療亟需藥品的審批。

        據(jù)《2014 年世界癌癥報(bào)告》預(yù)計(jì)，全球癌癥病例預(yù)計(jì)癌癥新增病例在 2025 年將增至 1900 萬(wàn)，到 2035 年將達(dá) 2400 萬(wàn)。據(jù) IMS 數(shù)據(jù)顯示，2013 年抗腫瘤藥物從申請(qǐng)專(zhuān)利到獲批的平均時(shí)間為 10.25 年，而 2015 年則下降至 9.5 年。

      FDA 局長(zhǎng) Scott Gottlieb 說(shuō)：“通過(guò)利用兩項(xiàng)旨在加速獲得新技術(shù)的政策，我們已經(jīng)能夠讓患者更快地獲得突破性的診斷，從而幫助醫(yī)生制定癌癥治療方案，以改善醫(yī)療結(jié)果，并有可能降低醫(yī)療費(fèi)用?！盕DA 的突破性設(shè)備計(jì)劃和與 CMS 的并行審查允許贊助商在 FDA 收到產(chǎn)品申請(qǐng)的 6 個(gè)月內(nèi)獲得批準(zhǔn)。

       2、精準(zhǔn)醫(yī)療的必然性

       除了通過(guò)審批的時(shí)效性，更重要的是找到最佳治療方案，北京協(xié)和醫(yī)院教授、世界衛(wèi)生組織遺傳病社區(qū)控制合作中心主任黃尚志教授介紹，而通過(guò)基因檢測(cè)可以篩查出基因型上的缺陷，但最終呈現(xiàn)出來(lái)的表現(xiàn)型是基因和后天環(huán)境共同作用的結(jié)果，因此可以通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)已發(fā)現(xiàn)的病患做基因檢測(cè)找到致病基因。

       FDA 的兩次審批具有歷史性突破意義，毋庸置疑會(huì)對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床應(yīng)用起到巨大的推動(dòng)作用。目前，常規(guī)針對(duì)癌癥的基因檢測(cè)只針對(duì)常見(jiàn)幾種癌癥一個(gè)或者幾個(gè)關(guān)鍵基因和特點(diǎn)突變位點(diǎn)的檢測(cè)，相比之下，適用于任何腫瘤類(lèi)型的 F1CDx 和 MSK-IMPACT 可一次性了解幾百個(gè)基因的全面信息，并能夠檢測(cè)到罕見(jiàn)的突變以及其他關(guān)鍵的基因變異，為更廣泛的患者提供挽救生命的幫助機(jī)會(huì)。也就是說(shuō)，這種檢測(cè)將成為未來(lái)腫瘤精準(zhǔn)治療的一個(gè)重要組成部分，可全面地鑒定治療中可靶向的基因并了解癌癥進(jìn)展。

       3、精準(zhǔn)醫(yī)療下加速審評(píng)是必然趨勢(shì)

       雖然過(guò)半的新藥是基于臨床替代終點(diǎn)指標(biāo)批準(zhǔn)的（加速審評(píng)），但對(duì)于新藥審批的加速，業(yè)界一直存在爭(zhēng)議，其中爭(zhēng)議的核心主要圍繞對(duì)新藥安全性和質(zhì)量的把控。

       耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員 Joseph Ross 教授在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，通過(guò) FDA 加速審批通道獲批上市的新藥發(fā)生不良事件的概率更高，這些新藥通常以替代指標(biāo)為主要終點(diǎn)，比如 2017 年，F(xiàn)DA 官網(wǎng)針對(duì)部分藥物也發(fā)出了安全警報(bào)進(jìn)行召回。對(duì)此，王凱博士認(rèn)為，因?yàn)樗幬锏呐R床運(yùn)用特點(diǎn)決定了其必須具備一定的人群基數(shù)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，但審批也可能會(huì)限制新藥研發(fā)的進(jìn)一步發(fā)展。患者不能成為犧牲品，但是在治療方式極度有限的晚期患者身上，的確需要去嘗試運(yùn)用一些方法，并用科學(xué)的統(tǒng)計(jì)把經(jīng)驗(yàn)收集整理為后人所用。“只要新藥可以被臨床證明有用，F(xiàn)DA 已經(jīng)不再會(huì)在技術(shù)層面過(guò)分的糾結(jié)細(xì)節(jié)和患者數(shù)量統(tǒng)計(jì)，時(shí)效性于 FDA 而言，極有可能成為其發(fā)展的必然趨勢(shì)?！?

       信號(hào)二：精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展趨勢(shì)決定審批平臺(tái)化

       針對(duì)單基因或小 panel 的檢測(cè)，F(xiàn)DA 常用的方式是多次大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，這樣的實(shí)驗(yàn)其實(shí)就是在不斷地糾錯(cuò)中誕生的，其前提是基于一定規(guī)模的樣本量。

       但不管是 MSK 還是 F1CDx，針對(duì)上百個(gè)基因的檢測(cè)，將面臨一部分基因突變的患者比率只有 1-2% 左右的局面，也就是要收集 1 萬(wàn)個(gè)患者，只能有不到 200 個(gè)陽(yáng)性的樣本用于統(tǒng)計(jì)和匯總，但如果按照傳統(tǒng)的審批標(biāo)準(zhǔn)，這不僅限制了審批的速度，一定程度上幾乎無(wú)法實(shí)現(xiàn)審批。如果將幾百個(gè)基因加在一起驗(yàn)證就注定了要打破傳統(tǒng)的單基因?qū)徟壿嫛?/span>

       審批過(guò)程將更加偏向平臺(tái)化，這也是此次審批的最大轉(zhuǎn)變。審批平臺(tái)化意味著 FDA 未來(lái)審批的重點(diǎn)參考值將包括去審核一個(gè)檢測(cè)平臺(tái)的準(zhǔn)確率、穩(wěn)定性比率、如何避免污染、人員資質(zhì)等可量化的關(guān)鍵要素，而非過(guò)分糾結(jié)技術(shù)原理、研發(fā)過(guò)程等方面細(xì)節(jié)，以及針對(duì)個(gè)別基因或者個(gè)別突變位點(diǎn)的陽(yáng)性患者數(shù)量比例等。因此，F(xiàn)DA 審核‘寬松’并非指其放棄了審核的流程性跟嚴(yán)謹(jǐn)性，而是指針對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)和產(chǎn)品的特點(diǎn)，轉(zhuǎn)換升級(jí)審核思路為平臺(tái)化審核。

聚焦國(guó)內(nèi)的精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)

       FDA 在新技術(shù)領(lǐng)域的監(jiān)管思路一直處于全球市場(chǎng)的領(lǐng)先行列，目前我國(guó)基因檢測(cè)市場(chǎng)因患病人群基數(shù)天然大于美國(guó)等該領(lǐng)域的發(fā)達(dá)國(guó)家，具有極大潛力。我國(guó)是精準(zhǔn)醫(yī)療出美國(guó)以外發(fā)展最快的地區(qū)，很可能在臨床應(yīng)用等領(lǐng)域后來(lái)居上。

        在現(xiàn)行的政策影響下，F(xiàn)DA 已經(jīng)開(kāi)始為急需的藥物上市審批開(kāi)辟了各式綠色通道，使創(chuàng)新藥更加可及；而從 2015 年開(kāi)始，CFDA 便開(kāi)始進(jìn)行了一系列卓有成效的改革。國(guó)內(nèi)的基因檢測(cè)市場(chǎng)中，大 panel 基因檢測(cè)產(chǎn)品正在成長(zhǎng)，但國(guó)內(nèi)臨床癌癥基因檢測(cè)領(lǐng)域的整體環(huán)境還未形成氣候，行業(yè)內(nèi)企業(yè)發(fā)展仍然面臨起步較晚，醫(yī)療體制，醫(yī)患定位，經(jīng)濟(jì)發(fā)展等障礙。醫(yī)生、審批體制、產(chǎn)業(yè)內(nèi)企業(yè)等多方應(yīng)協(xié)同進(jìn)步，各司其職共同發(fā)展推動(dòng)行業(yè)進(jìn)步。

       首先，領(lǐng)域內(nèi)臨床和病理醫(yī)生是推動(dòng)力。國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的醫(yī)生已經(jīng)逐步接受跨瘤種的大 panel 產(chǎn)品的基因檢測(cè)，通過(guò)國(guó)際平臺(tái)包括大型會(huì)議，醫(yī)生可以針對(duì)前沿的學(xué)術(shù)、技術(shù)、臨床應(yīng)用等方面不斷進(jìn)行交流碰撞，同時(shí)將前沿理念向國(guó)內(nèi)醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)院來(lái)溝通和傳遞。

       其次，通過(guò)參考國(guó)外的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、不斷嘗試實(shí)用性的新策略，可以看出近幾年政府機(jī)構(gòu)作為行業(yè)監(jiān)管者正在快速提升審批的流程。作為行業(yè)監(jiān)管者，一定會(huì)影響著行業(yè)走向，國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)經(jīng)常鼓勵(lì)和結(jié)合多方溝通意見(jiàn)，努力為醫(yī)院、醫(yī)生、企業(yè)營(yíng)造適當(dāng)寬松的政策環(huán)境。

       最后，從產(chǎn)業(yè)內(nèi)企業(yè)層面，扎實(shí)產(chǎn)品、平臺(tái)質(zhì)量、放眼未來(lái)也許比短期的商業(yè)利益更為關(guān)鍵。企業(yè)只有提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，才能在醫(yī)生、監(jiān)管機(jī)制間建立信任，從而形成健康的協(xié)同發(fā)展關(guān)系，而行業(yè)的成熟和健康也會(huì)自然帶動(dòng)企業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步。

來(lái)源：程婷婷/億歐網(wǎng)