時(shí)間：2018-03-02   12:05

        誰(shuí)先突破上游技術(shù)，誰(shuí)就有機(jī)會(huì)挑戰(zhàn)壟斷者的地位，甚至縮短產(chǎn)業(yè)鏈條，重構(gòu)中下游產(chǎn)業(yè)鏈。

        一

         Illumina的發(fā)展史，離不開(kāi)中國(guó)基因科技的發(fā)展和基因檢測(cè)公司的貢獻(xiàn)，2010年華大基因購(gòu)買了 128 臺(tái) Illumina 測(cè)序儀，華大基因成為當(dāng)時(shí)全世界最大的測(cè)序服務(wù)商，也因此，華大基因成為了 Illumina 最大的客戶，占其業(yè)務(wù)量的 40%。對(duì)于賣方 Illumina 來(lái)說(shuō)，現(xiàn)金奶牛誕生了，它立即宣布其配套試劑價(jià)格每年將漲價(jià) 4%，測(cè)序系統(tǒng)直接成為其美國(guó)本土銷售價(jià)格的 2 倍。

        甚至，設(shè)備制造商拒絕向華大基因提供基本資料，阻撓其向國(guó)家監(jiān)管部門申請(qǐng)基因測(cè)序設(shè)備注冊(cè)審批；同時(shí)，與華大基因合作的儀器商，還以各種借口拖延并終止已購(gòu)設(shè)備的維修，并將價(jià)格本就偏高的臨床使用試劑耗材提價(jià)近一倍，讓華大基因近 1 億美元的設(shè)備險(xiǎn)些陷入癱瘓。

        這一切的背后，是基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈條的不平衡。基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈分為上中下三個(gè)環(huán)節(jié)：上游是測(cè)序儀、試劑、耗材，被 Illumina、Thermo Fisher 等少數(shù)幾個(gè)公司壟斷，中游提供檢測(cè)+生物信息分析的測(cè)序服務(wù)，下游臨床、科研等終端用戶。市場(chǎng)集中在產(chǎn)業(yè)鏈中下游，已是紅海，而真正的行業(yè)命脈是上游市場(chǎng)，這塊市場(chǎng)被少數(shù)幾家壟斷。

       中下游之所以成為紅海，是因?yàn)樯嫌渭夹g(shù)壁壘太高，中游下游公司主要買 Illumina 的儀器，然后給醫(yī)院提供服務(wù)。基因檢測(cè)技術(shù)是由上游驅(qū)動(dòng)的。上游產(chǎn)品對(duì)下游服務(wù)類企業(yè)成本制約和限制很大?！覆话盐丈嫌蔚脑?，上游公司推出一個(gè)新的概念可能顛覆整個(gè)市場(chǎng)?！固飼煵┦空f(shuō)。田博士是斯坦福大學(xué)的博士，也是安序源的創(chuàng)始人。

       也正因?yàn)槿绱耍嫌蜗碛袕?qiáng)勢(shì)的議價(jià)權(quán)，甚至讓中國(guó)最大的基因檢測(cè)公司華大基因處于劣勢(shì)地位。面對(duì)Illumina的步步緊逼，卸磨殺驢的做法，華大基因自然不甘任洋人宰割，在董事長(zhǎng)汪建帶領(lǐng)下開(kāi)始國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀的自強(qiáng)之路。 2013 年 3 月 18 日華大基因宣布以 1.176 億美元收購(gòu)上游公司 Complete Genomics。

       2015年10月24日，中國(guó)深圳--在第十屆國(guó)際基因組學(xué)大會(huì)（ICG-10）上，華大基因發(fā)布了其自主研發(fā)的新型桌面化測(cè)序系統(tǒng)BGISEQ-500。該儀器是華大基因繼今年6月推出“超級(jí)測(cè)序儀”―RevolocityTM之后的第二款測(cè)序系統(tǒng)。華大基因2013年全資并購(gòu)Complete Genomics (CG)，經(jīng)過(guò)兩年的攻堅(jiān)，連續(xù)發(fā)布多款測(cè)序系統(tǒng)，展現(xiàn)了其并購(gòu)整合之后，迅速實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)化及再創(chuàng)新，建立起了生命科學(xué)領(lǐng)域高端儀器研發(fā)和制造的雄厚實(shí)力。

       BGISEQ-500配備雙芯片平臺(tái)，可適配FCL和FCS兩種芯片類型，通過(guò)不同設(shè)置可實(shí)現(xiàn)16種測(cè)序模式，數(shù)據(jù)產(chǎn)出通量在8Gb—200Gb之間自由選擇，可滿足實(shí)驗(yàn)室和臨床不同應(yīng)用情景的測(cè)序需求，而無(wú)需同時(shí)購(gòu)置低中高三種不同通量測(cè)序儀。該發(fā)布會(huì)還同時(shí)展示了個(gè)人基因組測(cè)序、農(nóng)業(yè)基因組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等應(yīng)用的實(shí)際測(cè)試數(shù)據(jù)，以及在產(chǎn)前診斷、遺傳病檢測(cè)、腫瘤基因檢測(cè)等臨床應(yīng)用方面的實(shí)例，在準(zhǔn)確度和一致性方面均達(dá)到甚至超過(guò)一線成熟商業(yè)測(cè)序系統(tǒng)的水平。

       2016年11月5日，華大基因在第十一屆國(guó)際基因組學(xué)大會(huì)（ICG-11）上發(fā)布了其自主研發(fā)的高通量臺(tái)式測(cè)序系統(tǒng)BGISEQ-50。這是華大基因繼2015年10月24日發(fā)布首款桌面型高通量測(cè)序系統(tǒng)BGISEQ-500后的又一力作，而B(niǎo)GISEQ-500的訂購(gòu)量已突破500臺(tái)。

       華大基因執(zhí)行副總裁、華大智造執(zhí)行總裁牟峰表示，BGISEQ-50的誕生，標(biāo)志著我國(guó)已完全具備了自主可控的核心測(cè)序技術(shù)和能力，將加速推動(dòng)以基因科技為支撐的生命數(shù)字化建設(shè)。

       BGISEQ-50是一款更專注、更小巧、更精簡(jiǎn)的高通量測(cè)序平臺(tái)。該系統(tǒng)沿用了先進(jìn)的聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)（cPAS）和DNA納米球（DNB）核心測(cè)序技術(shù)，采用高精密部件，內(nèi)置獨(dú)立的樣本加載試劑槽和全自動(dòng)試劑針穿刺系統(tǒng)，在簡(jiǎn)約化的結(jié)構(gòu)中自動(dòng)集成樣品加載、測(cè)序和分析等多項(xiàng)功能。

       BGISEQ-50適用于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查、植入前胚胎染色體篩查、染色體異常檢測(cè)、未知病原體快速檢測(cè)等臨床應(yīng)用以及RNA表達(dá)譜測(cè)序等科研領(lǐng)域。以無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查為例，BGISEQ-50測(cè)序系統(tǒng)單次運(yùn)行可以完成16個(gè)樣本檢測(cè)，每臺(tái)儀器每年可以為超過(guò)1萬(wàn)個(gè)孕婦提供快速準(zhǔn)確的檢測(cè)服務(wù)。

       2016年5月27日，華大基因初夏發(fā)布會(huì)在武漢光谷召開(kāi)，會(huì)上發(fā)布了測(cè)序應(yīng)用整體解決方案BGISEQ-500n，這是全球測(cè)序技術(shù)領(lǐng)域首次大批量列裝“中國(guó)造”，標(biāo)志著中國(guó)在高端測(cè)序技術(shù)的源頭創(chuàng)新和上下游協(xié)同發(fā)展的突破及引領(lǐng)。

       2017年4月5日，BGISEQ-500測(cè)序平臺(tái)首個(gè)人類基因組重測(cè)序數(shù)據(jù)相關(guān)文章發(fā)表于開(kāi)放期刊GigaScience。

       2017年12月，華大基因BGISEQ-500入選國(guó)家成就展。

       2018年1月，BGISEQ-500和NIFTY配套試劑盒獲得泰國(guó)食品藥品管理局頒發(fā)的進(jìn)口證書，標(biāo)志著華大自主研發(fā)的BGISEQ-500及用于胎兒染色體非整倍體檢測(cè)的全套產(chǎn)品可在泰國(guó)境內(nèi)被合法投入市場(chǎng)使用。

       但是，幾年過(guò)去，中國(guó)基因測(cè)序市場(chǎng)上游的局面并沒(méi)有被顛覆，而中國(guó)中下游基因測(cè)序公司已成紅海。以腫瘤檢測(cè)為例，在基因檢測(cè)所有應(yīng)用中，目前針對(duì)人類第一大殺手疾病——腫瘤的基因測(cè)序?qū)?huì)占比最高，市場(chǎng)需求最大, 可達(dá)百億市場(chǎng)規(guī)模。其中，包括外周血的 ctDNA 檢測(cè)在內(nèi)的液體活檢將是重要方向。

       2016 年、2017 年大概有上千家公司在做這個(gè)方向，市場(chǎng)瞬間成為紅海。然而很多公司沒(méi)有自己獨(dú)到的技術(shù)，只有一個(gè)概念就成立了一個(gè)公司，造成了市場(chǎng)過(guò)度擁擠。

       這只是一小部分，據(jù)《財(cái)經(jīng)》雜志報(bào)道，截至 2016 年 9 月，共有 32 家精準(zhǔn)醫(yī)療公司完成融資，其中 A 輪 20 家、B 輪 11 家、C 輪 1 家；共有 9 家公司得到億元以上的融資。而在 2017 年大概有上千家公司擠進(jìn)這個(gè)市場(chǎng)，但真正挖到金礦的并不多。

       即使有類似華大基因這樣的龍頭公司的努力，上游壁壘始終未被打破。這既是一個(gè)困境，又是一個(gè)機(jī)會(huì)——這意味著，誰(shuí)先突破上游技術(shù)，誰(shuí)就有機(jī)會(huì)挑戰(zhàn)壟斷者的地位，甚至縮短產(chǎn)業(yè)鏈條，重構(gòu)中下游產(chǎn)業(yè)鏈。

       二

       但是，illumina這樣上游的王者也坐不安穩(wěn)，因?yàn)榛驒z測(cè)的上游還存在一個(gè)必須面臨的更迭，那就是技術(shù)的更新，illumina主打的二代測(cè)序，也是目前主要的測(cè)序方法，但三代測(cè)序、四代測(cè)序也在不斷發(fā)展，做好了代替二代測(cè)序的準(zhǔn)備，另外還有像基因編輯技術(shù)應(yīng)用于基因檢測(cè)的創(chuàng)新也是目前流行技術(shù)的潛在挑戰(zhàn)者。

       「我們沒(méi)有接受他們的收購(gòu)。原因是他們給出的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了 Illumina 的市場(chǎng)份額和自身價(jià)值，」Illumina 全球副總兼首席官 Tristan Orpin 在羅氏開(kāi)價(jià) 67 億美元、第二次對(duì)其邀約收購(gòu)時(shí)表示。

       羅氏和 Illumina 分別是各自領(lǐng)域的老大，前者占據(jù)體外診斷市場(chǎng)的三分之一，后者占據(jù)基因測(cè)序市場(chǎng)的 70% 以上。

       然而間隔僅短短幾個(gè)月，羅氏再次邀約，價(jià)格漲了 15 億美元。面對(duì)羅氏的強(qiáng)勢(shì)入股，Illumina 管理層最終發(fā)動(dòng)「毒丸計(jì)劃」，不惜以犧牲自身股價(jià)的行為，攤薄對(duì)方的股權(quán)，使得羅氏最終放棄。

       表面上，這是一個(gè)大魚(yú)吃小魚(yú)的資本故事。以羅氏集團(tuán)為龍頭的體外診斷目前有數(shù)千億元的全球市場(chǎng)。截止至 2016 年年初，羅氏以 2192.63 億美元排名全球藥企市值第二。而 illunima 的市值僅為羅氏的零頭。事實(shí)上，兩家公司的資本爭(zhēng)斗的背后，是行業(yè)解決辦法之爭(zhēng)，是未來(lái)趨勢(shì)之爭(zhēng)。

       未來(lái)診斷和測(cè)序?qū)?shí)現(xiàn)融合，融合過(guò)程中，診斷和測(cè)序誰(shuí)的路線會(huì)最終勝出，誰(shuí)就有可能領(lǐng)導(dǎo)這場(chǎng)趨勢(shì)變革。

       而技術(shù)的迭代對(duì)這個(gè)行業(yè)的排名和市場(chǎng)占有率有著極大的影響，路線的選擇本質(zhì)上就是技術(shù)迭代的比拼。

       在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)里，羅氏扮演著臥薪嘗膽的角色——Illumina 曾通過(guò)技術(shù)將羅氏清出基因檢測(cè)市場(chǎng)，而羅氏正準(zhǔn)備用更新的技術(shù)奪回市場(chǎng)主導(dǎo)權(quán)。

       2007 年，羅氏曾是這個(gè)市場(chǎng)的王者。羅氏以 1.55 億美元現(xiàn)金和股票從 CuraGen 收購(gòu)了開(kāi)創(chuàng)二代基因測(cè)序技術(shù)先河的 454;并在此后的幾年里，羅氏憑借 454 成為二代測(cè)序市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊。

       而 Illumina 占下了這片江山。原因在于 2013 年，新上市的測(cè)序儀如 Illumina 的 MiSeq 等，通過(guò)價(jià)格的競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)通量的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì) 454 技術(shù)帶來(lái)沉重的打擊。戰(zhàn)爭(zhēng)悄然結(jié)束，羅氏慘敗。2016 年羅氏黯然宣布關(guān)閉 454，并裁掉約 100 名員工。

       羅氏的撤退并非意味著放棄這個(gè)市場(chǎng)，相反，它產(chǎn)生了對(duì)這塊市場(chǎng)極大的焦慮和欲望。因?yàn)樗匆?jiàn)了，5-10 年之后，體外診斷市場(chǎng)很可能以基因測(cè)序?yàn)橹?，這意味著 5-10 年之后誰(shuí)能夠掌握基因測(cè)序的關(guān)鍵技術(shù)，誰(shuí)就有可能變成體外診斷市場(chǎng)的新領(lǐng)導(dǎo)者。

       羅氏剛輸了一仗，而如果再輸下這一仗，那可能就是把龍頭老大的位置拱手讓給目前測(cè)序的老大 Illumina，甚至將被時(shí)代永遠(yuǎn)地拋棄。

       外界看來(lái)，illunima 是不怕這場(chǎng)戰(zhàn)斗的。因?yàn)橥ㄟ^(guò)過(guò)一系列收購(gòu)、戰(zhàn)略合作等手段，Illumina 業(yè)務(wù)范圍早已滲透測(cè)序行業(yè)上、中、下游，連續(xù)多年被 MIT 評(píng)為「世界最智慧的公司」。

       羅氏并未正面作戰(zhàn)，而是在前線修筑戰(zhàn)壕——羅氏一直在布局基因測(cè)序，并且是更先進(jìn)一代的技術(shù)。因?yàn)榱_氏知道，這場(chǎng)戰(zhàn)役是技術(shù)迭代之爭(zhēng)，只有通過(guò)新一代技術(shù)，才能直接與 Illumina 競(jìng)爭(zhēng)。羅氏以 3 億 5 千萬(wàn)美元收購(gòu)第四代基因測(cè)序技術(shù)公司 Genia。羅氏同時(shí)也布局了第三代，包括投資了 Pacific Biosciences 等公司。

       第四代技術(shù)布局，或?qū)⒊蔀榱_氏的入場(chǎng)門票——現(xiàn)有的二代技術(shù)平臺(tái)上已經(jīng)失敗了，所有人都在找一個(gè)新的突破口，就是往第四代這個(gè)技術(shù)走，并全力以赴在做第四代。

       當(dāng)前市場(chǎng)上，第二代是領(lǐng)先的，但存在明顯的兩大約束：一是需要分子擴(kuò)增，二是使用光學(xué)系統(tǒng)檢測(cè)。先來(lái)說(shuō)分子擴(kuò)增：由于單個(gè) DNA 分子產(chǎn)生的信號(hào)太弱，無(wú)法被檢測(cè)系統(tǒng)識(shí)別，需要進(jìn)行生物放大。在放大的過(guò)程中，有的片段更容易被放大，有的較困難，這就產(chǎn)生了不均一性，最后導(dǎo)致有些片段的數(shù)量過(guò)低，在檢測(cè)過(guò)程中被漏掉，其所攜帶的信息也就丟失了。分子擴(kuò)增流程還限制了讀長(zhǎng)，即有效測(cè)序長(zhǎng)度。Illumina 二代測(cè)序儀的最大讀長(zhǎng)在 300 個(gè)堿基以下。對(duì)比一下測(cè)序的對(duì)象：人類生殖細(xì)胞（單倍體）的 DNA 總長(zhǎng) 32 億對(duì)堿基；體細(xì)胞（二倍體）是生殖細(xì)胞 DNA 總量的兩倍，分布在 23 對(duì)染色體里，即 64 億對(duì)堿基；其中最短的 Y 染色體中 DNA 的長(zhǎng)度也達(dá)到了 5900 萬(wàn)個(gè)堿基。

       用 300 個(gè)堿基長(zhǎng)的片段拼出人類基因組單倍體是個(gè)什么概念呢？如果人體 DNA 是一本書的話，需要把這個(gè)書撕碎成小碎片，然后再重新拼起來(lái)。那么每個(gè)碎片有多??？打個(gè)簡(jiǎn)單的比方：當(dāng)下火爆的暢銷小說(shuō)《權(quán)利的游戲》5 部大約 200 萬(wàn)字，相當(dāng)于將每個(gè)字撕成 5 份，再拼成一整部書。可想而之，這是個(gè)如何復(fù)雜的過(guò)程。而越復(fù)雜的系統(tǒng)，出錯(cuò)的可能越大，這是二代測(cè)序技術(shù)的一大短板。

        再來(lái)說(shuō)光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)的局限性。光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)已經(jīng)為大眾熟知：照相機(jī)、手機(jī)鏡頭都屬于光學(xué)檢測(cè)范疇。攝影愛(ài)好者都知道，在低光環(huán)境下照相難度比較大，所需曝光時(shí)間長(zhǎng)；這是因?yàn)楣庑盘?hào)弱，需要通過(guò)時(shí)間代償來(lái)增加強(qiáng)度。二代測(cè)序中的光信號(hào)來(lái)自熒光標(biāo)記，其強(qiáng)度相當(dāng)于夜空里的并不明亮的星星。為了提高檢測(cè)準(zhǔn)確率，除了使用上文提到的分子擴(kuò)增，還需要用到靈敏的光學(xué)器件。如 Illumina 最新推出的 iSeq 就用到了 CMOS 光學(xué)傳感器。靈敏光學(xué)傳感器的成本較高，這也是二代測(cè)序儀價(jià)格較貴的原因之一。為了配合光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)，二代測(cè)序的測(cè)序流程都包含了循環(huán)同步洗脫程序，即每測(cè)一個(gè)堿基，都需要進(jìn)行清洗以除去背景光學(xué)噪音。以 Illumina 為例，其采用的邊合成邊測(cè)序可逆終止子化學(xué)要求每延伸一個(gè)核苷酸，就要進(jìn)行一個(gè)循環(huán)的熒光檢測(cè)，裂解熒光基團(tuán)，洗脫。這是 Illumina 的標(biāo)志性技術(shù)，卻也有著不可忽視的缺點(diǎn)：測(cè)序時(shí)間長(zhǎng)。

       這兩個(gè)缺點(diǎn)造成了很多場(chǎng)景沒(méi)有辦法應(yīng)用，比如走出大型檢驗(yàn)中心直接進(jìn)入基層醫(yī)院和診所，以及更廣闊的個(gè)人消費(fèi)市場(chǎng)。技術(shù)迭代要做的事情就是解決這兩個(gè)問(wèn)題。國(guó)際市場(chǎng)上主流測(cè)序平臺(tái)由美國(guó) Illumina、Ion Torrent、 Roche 454、 Pacific Biosciences 這四大生產(chǎn)商制造。其中 Ion Torrent（2.5 代）和 Pacific Biosciences（三代）的技術(shù)是在 Illumina 上迭代的，但是仍未能撼動(dòng)其市場(chǎng)地位。

       這是因?yàn)?2.5 代和三代各有局限。2.5 代的代表是 Ion Torrent，其技術(shù)特點(diǎn)是使用離子感應(yīng)場(chǎng)效應(yīng)晶體管取代光學(xué)傳感器，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是將復(fù)雜昂貴大型的超敏「照相機(jī)」換成了小型的芯片，用以檢測(cè)生物信號(hào)轉(zhuǎn)換成的電信號(hào)。這一變革大大降低了儀器成本，一舉占領(lǐng)了中國(guó) 50% 的市場(chǎng)。然而，其生物信號(hào)的產(chǎn)生依然依賴于焦磷酸測(cè)序技術(shù)，在精確度上無(wú)法與 Illumina 較量，并且沒(méi)有解決分子擴(kuò)增步驟帶來(lái)的讀長(zhǎng)短等問(wèn)題。

       第三代的突破在于去掉了分子擴(kuò)增步驟，即所謂的單分子測(cè)序。單分子測(cè)序在生物學(xué)及臨床診斷領(lǐng)域具有劃時(shí)代的意義。分子擴(kuò)增步驟會(huì)引入人為誤差，對(duì)一些需定量的應(yīng)用顯著不利，如 RNA/cDNA 測(cè)序等。單分子測(cè)序解決了這一難題；而樣品制備步驟的大大簡(jiǎn)化則滿足臨床診斷的訴求。然而，其配合單分子測(cè)序的檢測(cè)部件是比二代測(cè)序儀更為高精尖的光學(xué)儀器，因?yàn)槭チ朔肿訑U(kuò)增帶來(lái)的信號(hào)放大，導(dǎo)致成本直線上升。以三代技術(shù)的杰出代表 Pacific Biosciences（PacBio）為例，其平均測(cè)序成本是 Illumina 的十倍以上。這在價(jià)格敏感度高的市場(chǎng)中競(jìng)爭(zhēng)力不高。因此 PacBio 雖然在生物學(xué)上做出了重大突破卻只占有全球 3% 的市場(chǎng)份額。

       第四代的出現(xiàn)是顛覆性的：不僅能做到單分子長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序，還實(shí)現(xiàn)了檢測(cè)部件芯片化從而大大降低成本——第四代技術(shù)是單分子測(cè)序，核心在于長(zhǎng)讀長(zhǎng)、小型芯片化、適合臨床應(yīng)用市場(chǎng)。這正是測(cè)序發(fā)展趨勢(shì)：測(cè)序和診斷的融合。

       學(xué)術(shù)和工業(yè)界一致認(rèn)為目前二代測(cè)序技術(shù)，最可能由第四代測(cè)序技術(shù)取代。

       羅氏看到了這個(gè)機(jī)會(huì)，第四代技術(shù)有顛覆 Illumina 的可能。原因在于，測(cè)序真正運(yùn)用到臨床診斷，因?yàn)榫珳?zhǔn)醫(yī)療這個(gè)概念基本上也是建立在測(cè)試的基礎(chǔ)之上，所以要想把精準(zhǔn)醫(yī)療真正運(yùn)用到造福人類上的話，就要兩者相結(jié)合。

       但 Illumina 主要壟斷的還是研究市場(chǎng)，二代技術(shù)的兩個(gè)局限，讀長(zhǎng)短和價(jià)格高，制約它在臨床診斷上的應(yīng)用。大部分手續(xù)相當(dāng)復(fù)雜，整個(gè)測(cè)序流程非常復(fù)雜。

       Illumina 要想進(jìn)一步發(fā)展就要走出研究市場(chǎng)的局限性，就必須往診斷市場(chǎng)走。Illumina 自己也在布局第四代，早年投資了第四代公司 Oxford Nanopore。但因?yàn)樯虡I(yè)化協(xié)議糾條款的紛問(wèn)題，失去了對(duì)這公司的控制，這起投資最后成為了財(cái)務(wù)投資，對(duì) Illumina 的戰(zhàn)略布局失效。這個(gè)公司在市場(chǎng)上融資非常成功，估值超過(guò)了十幾億英鎊。從另一個(gè)側(cè)面也說(shuō)明了市場(chǎng)對(duì)第四代技術(shù)的信心。

       田暉博士的團(tuán)隊(duì)研究出了第四代的新路徑，通過(guò)智慧生物芯片解決上游的痛點(diǎn)——從生物信號(hào)轉(zhuǎn)化，電信號(hào)檢測(cè)到生信處理，完成基因檢測(cè)。并且，智慧生物芯片具有高靈敏度、高通量的特點(diǎn)，方便快速檢測(cè)，小型廉價(jià)。這項(xiàng)技術(shù)能將整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈縮短，打破上中下三游的布局——因?yàn)榛驒z測(cè)能直接走進(jìn)臨床診斷。

       這是第一家第四代基因測(cè)序的中國(guó)公司，但不會(huì)是唯一一家。這個(gè)市場(chǎng)還在以超快的速度增長(zhǎng)，根據(jù)摩根斯坦利的數(shù)據(jù)，2014 年基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模是 160 億美金，到 2018 年可能會(huì)成長(zhǎng) 3 倍，即 460 億美金。

       除了腫瘤檢測(cè)之外，產(chǎn)前預(yù)測(cè)等多個(gè)應(yīng)用方案將帶動(dòng)整個(gè)市場(chǎng)進(jìn)一步繁榮。唯一需要的就是真正有技術(shù)壁壘的團(tuán)隊(duì)加入進(jìn)來(lái)。 除了傳統(tǒng)的基因檢測(cè)方法外，近期基于 CRISPR 系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)也被應(yīng)用于基因檢測(cè)，而且很可能顛覆傳統(tǒng)的因檢測(cè)方法，另辟蹊徑：

       2月15日的《Science》上發(fā)表的兩項(xiàng)研究分別展示了由 Jennifer Doudna 和張鋒實(shí)驗(yàn)室基于 CRISPR 系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的全新診斷工具。

       在其中一篇論文中，Doudna的團(tuán)隊(duì)展現(xiàn)了一個(gè)名為DETECTR的系統(tǒng)，它可以準(zhǔn)確地識(shí)別人源樣本中不同類型的 HPV 病毒。在另一篇論文中，張鋒團(tuán)隊(duì)則展示了性能優(yōu)化的 SHERLOCK 系統(tǒng)，該系統(tǒng)于去年開(kāi)發(fā)成功，用于檢測(cè)人源樣本中的寨卡病毒，登革熱病毒以及其他有害細(xì)菌。

       這兩篇論文共同證明了 CRISPR 的巨大潛力，而不僅僅只用于基因組編輯。

       “它使新一代診斷技術(shù)成為可能，并且比目前的技術(shù)更具成本效益” ，羅切斯特大學(xué)生物化學(xué)和生物物理系的助理教授 Mitchell O'Connell 說(shuō)。

       Doudna 團(tuán)隊(duì)：100%準(zhǔn)確檢測(cè)出 HPV 16 感染

       在《Science》發(fā)表的研究中，Doudna 團(tuán)隊(duì)使用的是 CRISPR-Cas12a 系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)很有趣的現(xiàn)象：這種 CRISPR 系統(tǒng)在剪切靶向的雙鏈 DNA 的同時(shí)，Cas12 的 DNA 酶活性會(huì)被激活，而該酶能非特異性切割單鏈 DNA（ssDNA）。

       該研究的共同作者，加州大學(xué)伯克利分校實(shí)驗(yàn)室研究員 Janice Chen 對(duì)此表示：“這是一個(gè)意外但是很‘瘋狂’的發(fā)現(xiàn)。”

圖丨 DETECTR 工作原理

       之所以說(shuō)這是一個(gè)“瘋狂”的發(fā)現(xiàn)，是因?yàn)檫@個(gè)發(fā)現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)是否含有某目的DNA 提供了一個(gè)全新的思路：同時(shí)向細(xì)胞內(nèi)遞送靶向該 DNA 的 CRISPR-Cas12a 系統(tǒng)和非特異性 ssDNA 熒光報(bào)告基因（FQ-labeled reporter），一旦檢測(cè)到目的 DNA，CRISPR-Cas12a 系統(tǒng)將啟動(dòng)，與此同時(shí)，熒光報(bào)告基因也會(huì)被降解，從而釋放出熒光信號(hào)。

       基于此，Chen和她的同事們開(kāi)發(fā)了一種可用于診斷病毒感染的新型診斷工具，并通過(guò)與等溫核酸擴(kuò)增技術(shù)的聯(lián)用提高了靈敏度。該工具被命名為DNA Endonuclease Targeted CRISPR Trans Reporter，簡(jiǎn)稱 DETECTR。

       到目前為止，科學(xué)家們已在試管水平證明 DETECTR 可以100%準(zhǔn)確地檢測(cè)出HPV16感染，92％準(zhǔn)確地檢測(cè)出 HPV18 感染。HPV16 和 HPV18 能增加患者發(fā)生癌癥的概率，是兩種特別危險(xiǎn)的HPV 亞型。

       “當(dāng)然，我們還需要不斷改進(jìn)該系統(tǒng)。但從原則上來(lái)說(shuō)，這個(gè)想法是可行的，我們真的很興奮?！盋hen說(shuō)。

       令人欣喜的是，相比于其他測(cè)試，DETECTR測(cè)試價(jià)格低廉且快捷：單次成本不到一美元，只需一個(gè)小時(shí)。

       現(xiàn)在，Chen和她的團(tuán)隊(duì)正在努力開(kāi)發(fā)能輕松讀取熒光信號(hào)的硬件設(shè)備。他們還想測(cè)試系統(tǒng)是否能響應(yīng)其他人源樣本，如血液，唾液或尿液。

       張鋒團(tuán)隊(duì)：靈敏度提高100倍，可檢測(cè)多種病毒。

       去年，張鋒團(tuán)隊(duì)向公眾展示了 SHERLOCK 如何利用 CRISPR-Cas13a 在多種人類樣本（如唾液）中發(fā)現(xiàn)寨卡，登革熱的 RNA 序列，甚至一些與癌癥突變相關(guān)的序列。

       而今，SHERLOCKv2 誕生了。與 SHERLOCK 相比，其靈敏度提高了100倍，并能在同一樣品中檢測(cè)出多種病毒感染，比如能同時(shí)檢出寨卡 和登革熱病毒。

       之所以能達(dá)到這樣效果，是因?yàn)樗麄冊(cè)?SHERLOCKv2 中引入了多種來(lái)自不同種屬細(xì)菌的 Cas13 酶，如 LwaCas13a 和 PsmCas13b。

圖丨 CRISPR-Cas13a

       這些不同的 Cas 酶對(duì)不同的RNA序列表現(xiàn)出不同的“偏愛(ài)”程度。換句話說(shuō)，同時(shí)向細(xì)胞遞送多種酶和多種不同熒光的報(bào)告基因，一旦 CRISPR 系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)目的基因，對(duì)應(yīng)的Cas13就會(huì)啟動(dòng)剪切酶活性，剪切相應(yīng)的熒光報(bào)告基因，從而釋放出熒光信號(hào)。

       這原理其實(shí)和 Doudna團(tuán)隊(duì)的 DETECTR 基本一致，只不過(guò)張鋒團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的熒光報(bào)告基因必須是特異性，而 Doudna 團(tuán)隊(duì)則是非特異性的。然而，也正是“特異性”這個(gè)優(yōu)點(diǎn)使得 SHERLOCKv2 可以同時(shí)檢測(cè)多種序列。

       同樣相似的思路是，為了提高靈敏度，張鋒團(tuán)隊(duì)也引入了等溫核擴(kuò)增技術(shù)。但是除此之外，他們向體系中還引入了CRISPR type-III中的Csm6酶。Csm6酶的特異性切割序列為環(huán)腺苷酸分子和末端為2’,3’-環(huán)磷酸的線性腺苷酸。他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)設(shè)計(jì)CRISPR系統(tǒng)使得Cas13剪切后的序列是Csm6酶的靶向序列，能大大提高靈敏度。

       “這些放入一個(gè)管中的所有酶，它們不僅相互作用發(fā)揮了更好的作用，而且讓我們得到了珍貴的生物學(xué)信息。這真是太棒了，充分向我們展現(xiàn)了生物化學(xué)的強(qiáng)大力量”，論文的共同作者，來(lái)自張鋒實(shí)驗(yàn)室的博士生 Jonathan Gootenberg說(shuō)。

       目前，病毒感染診斷一般包括病毒分離與鑒定、病毒核酸與抗原的直接檢出以及特異性抗體的檢測(cè)，不僅耗時(shí)長(zhǎng)，而且對(duì)醫(yī)療設(shè)備和操作人員的專業(yè)水準(zhǔn)要求很高。因此，如果能開(kāi)發(fā)出一種不需依賴貴重設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的智能診斷設(shè)備顯得非常重要，尤其對(duì)于病毒感染經(jīng)常肆意橫行的發(fā)展中國(guó)家。

       而與 DETECTR 相比，張鋒團(tuán)隊(duì)論文所描述的診斷工具SHERLOCKv2離這樣的目標(biāo)更進(jìn)一步。

圖 | SHERLOCK 試紙檢測(cè)結(jié)果展示

       像 DETECTR 一樣， SHERLOCK 也使用熒光信號(hào)作為輸出。但是不僅僅限于此，張鋒團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了類似于驗(yàn)孕棒一樣的試紙檢測(cè)方法。現(xiàn)在，不需要任何特殊設(shè)備，只需一張?jiān)嚰垼?/strong>SHERLOCKv2 就能顯示出病毒感染檢測(cè)結(jié)果，非常易于使用。

       “試想一個(gè)很糟糕的情況，沒(méi)有任何能源如電力。然而只要有樣品，SHERLOCKv2 試紙就能在現(xiàn)場(chǎng)發(fā)揮作用”，O'Connell 稱。而且它也很便宜：SHERLOCKv2 試紙只需幾美元。

       雖然 DETECTR 和 SHERLOCK 已向我們展現(xiàn)出它們?cè)谠\斷中的強(qiáng)大力量，但是在進(jìn)入臨床使用前，研究者們?nèi)杂泻芏喙ぷ餍枰鲆源_保診斷的準(zhǔn)確性。

       不過(guò)，相信這些新診斷工具絕對(duì)將改寫未來(lái)的診斷技術(shù)，尤其將給那些缺乏先進(jìn)設(shè)備和訓(xùn)練有素的人員的發(fā)展中國(guó)家?guī)?lái)很大不同?！八杏绊懭祟惤】岛腿鐣?huì)的真正潛力”，來(lái)自張鋒實(shí)驗(yàn)室的另一位博士生、該論文的共同作者Omar Abudayyeh說(shuō)。

       總而言之，兩支團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)的這些基于CRISPR、用于快速診斷感染的便宜設(shè)備，有望為全球，特別是發(fā)展中國(guó)家的病毒（如 HPV 和寨卡）感染診斷，帶來(lái)一場(chǎng)真正的革命。

       目前illumina要繼續(xù)努力維持在上游的霸主地位，除了不斷發(fā)布新產(chǎn)品NovaSeq、iSeq100等進(jìn)行技術(shù)迭代，此前與賽默飛世爾的聯(lián)手更讓業(yè)界驚訝，賽默飛授權(quán)Illumina銷售其優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品Ion AmpliSeq給Illumina下一代測(cè)序平臺(tái)的科研客戶。

       “Illumina和賽默飛在全球市場(chǎng)上依舊是頭對(duì)頭的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，但從理念上來(lái)說(shuō)，哪怕有競(jìng)爭(zhēng)，我們還是要打造開(kāi)放平臺(tái)，能夠跟盡量多的伙伴合作。跟賽默飛的合作肯定是雙贏，可促進(jìn)整個(gè)基因測(cè)序行業(yè)的發(fā)展?！?

       同時(shí)也把手伸向了中下游，Illumina成立了癌癥早篩的血液基因檢測(cè)公司Grail，與風(fēng)投公司Telegraph Hill Partners（THP）成立針對(duì)法醫(yī)領(lǐng)域的Verogen。2018年1月4日，Illumina與中國(guó)第三醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)領(lǐng)先者金域醫(yī)學(xué)（上交所：603882）共同宣布，雙方將利用Illumina的下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)共同為中國(guó)患者開(kāi)發(fā)腫瘤及遺傳病檢測(cè)系統(tǒng)，專門用于分子腫瘤及遺傳性腫瘤檢測(cè)。本次合作是符合中國(guó)食藥監(jiān)總局（CFDA）審查條件并獲取相關(guān)批準(zhǔn)的重要一步，并將成為以精準(zhǔn)醫(yī)療造福中國(guó)患者的契機(jī)。2018年2月Illumina宣布，它已與Harvard Pilgrim醫(yī)療保健公司簽署了一份基于價(jià)值的合同。Harvard Pilgrim是一家非營(yíng)利性醫(yī)療服務(wù)公司，為馬薩諸塞州、康涅狄格州、新罕布什爾州和緬因州的約120萬(wàn)人提供保險(xiǎn)。這項(xiàng)協(xié)議的目標(biāo)是讓更多患者能夠使用新一代測(cè)序（NGS）來(lái)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）并獲得報(bào)銷。

       基因測(cè)序的競(jìng)爭(zhēng)還延伸到了云計(jì)算    基因測(cè)序的IT痛點(diǎn)

       過(guò)去幾年，各國(guó)都發(fā)布了大規(guī)模精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃來(lái)檢查成千上萬(wàn)人們的基因數(shù)據(jù)。中國(guó)政府2016年公布了為期15年的中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，過(guò)去兩年部署了兩批約100個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目，推動(dòng)了中國(guó)大型測(cè)序中心、日益增長(zhǎng)的新興企業(yè)以及研究科學(xué)家的多領(lǐng)域創(chuàng)新。

       不過(guò)，市場(chǎng)發(fā)展同時(shí)，基因檢測(cè)業(yè)務(wù)也面臨著諸多痛點(diǎn)。

       測(cè)序公司在業(yè)務(wù)擴(kuò)大、樣本量不斷增長(zhǎng)的情況下，需要在生物信息學(xué)分析檢測(cè)報(bào)告上得到相應(yīng)擴(kuò)展。

       首先是數(shù)據(jù)量爆發(fā)增長(zhǎng)?！盎驕y(cè)序產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量超過(guò)了YouTube視頻數(shù)據(jù)局，基因測(cè)序數(shù)據(jù)以指數(shù)級(jí)發(fā)展?！睋?jù)趙瑞林提供的數(shù)據(jù)，目前全球有7萬(wàn)多個(gè)BaseSpace注冊(cè)用戶。

       具體到基因檢測(cè)，還面臨著耗時(shí)、成本、擴(kuò)展性、可靠性、安全性和協(xié)作等問(wèn)題。

       “由于競(jìng)爭(zhēng)激烈，基因檢測(cè)公司面臨非常大的時(shí)間壓力，除了在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中盡量壓縮時(shí)間，生物信息學(xué)分析的時(shí)間也需優(yōu)化。但加速又面臨著能不能在硬件投入上做得更好?！敝性磪f(xié)和基因首席技術(shù)官羅璽認(rèn)為，IT的硬件、人員成本居高不下，現(xiàn)有資源與人員需應(yīng)對(duì)業(yè)務(wù)動(dòng)態(tài)增長(zhǎng)，人為錯(cuò)誤或者軟件配置改變?cè)斐傻臋z測(cè)結(jié)果偏差，業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)需要長(zhǎng)期安全地保留以及數(shù)據(jù)需要快速與合作伙伴共享，都是目前需要解決的重點(diǎn)。

       基于此，針對(duì)數(shù)據(jù)處理的云計(jì)算平臺(tái)近年來(lái)應(yīng)運(yùn)而生，云平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)高并發(fā)計(jì)算，減少人工干預(yù)，無(wú)需在IT硬件和人員上過(guò)度投入，系統(tǒng)可以對(duì)應(yīng)業(yè)務(wù)增長(zhǎng)彈性增加基礎(chǔ)資源，并經(jīng)過(guò)授權(quán)下載數(shù)據(jù)，即時(shí)分享。

       2016年，在深圳舉辦的第十屆國(guó)際基因組學(xué)大會(huì)上，阿里云攜手英特爾、華大基因三巨頭共同簽署戰(zhàn)略合作備忘錄，宣布啟動(dòng)共建中國(guó)乃至亞太地區(qū)首個(gè)定位精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用云平臺(tái)—BGI Online基因數(shù)據(jù)分析平臺(tái)。

        分析人士認(rèn)為，這將是國(guó)內(nèi)首個(gè)跨越行業(yè)邊界，由IT企業(yè)、基因和生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)以及公有云服務(wù)提供商合力鑄就的精準(zhǔn)醫(yī)療云平臺(tái)。

       BGI Online是簡(jiǎn)單高效安全的基因數(shù)據(jù)分析平臺(tái)，可以為研究機(jī)構(gòu)，藥廠和臨床實(shí)驗(yàn)室等用戶，提供基因組學(xué)的數(shù)據(jù)和應(yīng)用，滿足行業(yè)需要。針對(duì)用戶的不同需求，BGI Online提供公有云和混合云的解決方案，來(lái)建立完整用戶的生態(tài)圈。在此基礎(chǔ)上，BGI Online將作為開(kāi)放科學(xué)的平臺(tái)，提供公共數(shù)據(jù)和分析應(yīng)用給所有的用戶和開(kāi)發(fā)者。與之對(duì)應(yīng)，BGI Online也會(huì)吸引第三方的應(yīng)用開(kāi)發(fā)者和數(shù)據(jù)分析服務(wù)廠商，將他們的應(yīng)用整合到公共資源中。

       2018年初Illumina也發(fā)布了坐標(biāo)北京的BaseSpace零維度基因云計(jì)算平臺(tái)。

       Illumina全球副總裁、大中華區(qū)總經(jīng)理趙瑞林在發(fā)布會(huì)表示，“Illumina在機(jī)器和試劑方面非常領(lǐng)先，但在輔助工具上很多年沒(méi)有重要進(jìn)步。BaseSpace在美國(guó)用了很多年，但在中國(guó)千呼萬(wàn)喚始出來(lái)，經(jīng)歷了很多困難?！?

       BaseSpace是Illumina提供的基因云計(jì)算服務(wù)，可以提供基因數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、管理和分析，可幫助企業(yè)提高測(cè)序能力。同時(shí)，它提供了一個(gè)完整的生態(tài)系統(tǒng)，可以分析管理Illumina測(cè)序儀產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，支持各種文庫(kù)，包括剛剛發(fā)布的AmpliSeq for Illumina化學(xué)試劑。

       不同于之前的儀器和試劑銷售，BaseSpace是Illumina在中國(guó)上線的一項(xiàng)新業(yè)務(wù)，其最早于2012年在美國(guó)上市，歷時(shí)五年落地中國(guó)，“本應(yīng)在測(cè)序儀到中國(guó)就落地?！壁w瑞林解釋，除內(nèi)部資源調(diào)控考慮外，中國(guó)特殊的環(huán)境，如上云端、尋找合作廠商等也是重要原因。

       在上游測(cè)序儀領(lǐng)域，目前依舊是illumina雄踞霸主地位，但華大基因除了國(guó)產(chǎn)的測(cè)序儀進(jìn)入成熟應(yīng)用期，在基因大數(shù)據(jù)領(lǐng)域也具有非同一般的競(jìng)爭(zhēng)力之外，華大基因擁有一個(gè)所有競(jìng)爭(zhēng)者都不具備的利器——國(guó)家基因庫(kù)。

       2011年10月，深圳國(guó)家基因庫(kù)建設(shè)方案由國(guó)家發(fā)展改革委、財(cái)政部、工業(yè)和信息化部以及國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)四部委批復(fù)，并由深圳華大基因研究院組建及運(yùn)營(yíng)。

       國(guó)家基因庫(kù)采用基因信息數(shù)據(jù)庫(kù)和生物樣本資源庫(kù)相結(jié)合的建設(shè)模式，以“存、讀、懂、寫、用”為建設(shè)目標(biāo)，打造既有數(shù)據(jù)又有可溯源實(shí)體樣本的新一代基因資源庫(kù)、信息庫(kù)、知識(shí)庫(kù)和工具庫(kù)。旨在保護(hù)我國(guó)珍貴且特有的遺傳資源，實(shí)現(xiàn)基因及數(shù)據(jù)資源共享利用，提高我國(guó)基因組數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存、分析和管理能力，進(jìn)而推動(dòng)生命科學(xué)和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

       2.23日，發(fā)改委又表示，下一步深圳國(guó)家基因庫(kù)要緊緊抓住我國(guó)生物經(jīng)濟(jì)加快發(fā)展的黃金時(shí)期，把握生命科學(xué)縱深發(fā)展、生物技術(shù)廣泛應(yīng)用和融合創(chuàng)新的新趨勢(shì)，以基因技術(shù)快速發(fā)展為契機(jī)，面向國(guó)內(nèi)重大需求，“高標(biāo)準(zhǔn)”加快推進(jìn)基因庫(kù)二期建設(shè)、“高質(zhì)量”推進(jìn)基因庫(kù)運(yùn)營(yíng)管理、“高站位”謀劃基因庫(kù)國(guó)際合作，推動(dòng)基因庫(kù)成為全球持續(xù)領(lǐng)先的生物資源平臺(tái)。

       從現(xiàn)狀看，由于基因檢測(cè)處于快速發(fā)展周期中，無(wú)論是基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用還是大數(shù)據(jù)建設(shè)，機(jī)遇無(wú)處不在，變化也無(wú)處不在，所以也充滿諸多不確定性因素；無(wú)論上中下游，都無(wú)法高枕無(wú)憂，因?yàn)榍斑M(jìn)就意味著變革，變革就意味著風(fēng)險(xiǎn)；但是，風(fēng)險(xiǎn)也意味著巨大的機(jī)遇，在生命科技時(shí)代來(lái)臨時(shí)，作為解決生老病死最有效的工具，基因檢測(cè)的應(yīng)用前景展現(xiàn)出無(wú)比巨大的想象空間。當(dāng)前技術(shù)的發(fā)展步伐一定程度上制約了市場(chǎng)的規(guī)模，而且從基礎(chǔ)研究、基因檢測(cè)到基因治療整個(gè)基因科技的產(chǎn)業(yè)鏈，大多數(shù)還處于局部應(yīng)用和臨床試驗(yàn)階段，沒(méi)有出現(xiàn)大規(guī)模的效益，正處于積累量變轉(zhuǎn)化質(zhì)變，在變革中孕育的爆發(fā)點(diǎn)很可能已經(jīng)臨近?；蚩萍家坏┍l(fā)，就會(huì)如同互聯(lián)網(wǎng)席卷生活的方方面面一樣，也會(huì)席卷醫(yī)療和健康的方方面面?；驒z測(cè)行業(yè)就處于眼前的紅海和未來(lái)的藍(lán)海之間。

來(lái)源：風(fēng)行者速遞