來源：測序中國        時間：2020-04-21

        關(guān)于新型冠狀病毒引起的COVID-19，至今仍有許多問題尚未得到答案，其中之一就是為何不同個體間的患病嚴(yán)重程度會存在巨大差異。迄今為止，全球新冠確診病例數(shù)已達(dá)數(shù)百萬，但其中許多人可能并未出現(xiàn)過明顯的發(fā)病癥狀。臨床發(fā)現(xiàn)，感染者會經(jīng)歷各種各樣的癥狀，包括嗅覺或味覺的喪失、消化問題、發(fā)燒、咳嗽和呼吸困難等。盡管老年人（例如患有心臟病等先天性疾病的人群）和男性似乎最易出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，但僅在美國就有數(shù)百名年輕人和既往健康人群死于這種疾病[1]。

    如今，全世界研究人員已開始思考遺傳學(xué)是否會影響癥狀的嚴(yán)重性，并正在開展研究尋找特定基因，以幫助解釋為什么有些個體感染新冠病毒后病情嚴(yán)重，而另一些人卻幾乎毫發(fā)無損。

探索新冠感染的遺傳差異

     來自美國哥倫比亞大學(xué)的臨床遺傳學(xué)家Wendy Chung在《科學(xué)家》雜志的一篇報道中表示，到目前為止，研究人員對此仍“基本上一無所知”。目前，全球數(shù)以百計的科學(xué)家開始研究人類基因組以尋求答案，她就是其中之一。其團(tuán)隊(duì)已從美國新冠病毒大流行的中心——紐約長老會醫(yī)院的患者身上收集并儲存鼻腔拭子和其他臨床樣本。其團(tuán)隊(duì)計劃提取患者的DNA并對基因組進(jìn)行測序，以檢測與電子病例中所列癥狀相關(guān)的微小序列變異。

   眾所周知，此前科學(xué)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基因變異可以改變個體感染傳染病的幾率。其中最著名的例子是便是CCR5基因突變，該基因突變被報道能夠帶來抵抗艾滋病毒的能力。    

    美國約翰霍普金斯大學(xué)遺傳學(xué)家Priya Duggal介紹，一旦病毒進(jìn)入人體內(nèi)，其他變異也會影響病毒進(jìn)入人體后的情況，從而導(dǎo)致人與人之間產(chǎn)生截然不同的結(jié)果。Priya Duggal之前的研究已證明，人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因的變異會影響機(jī)體的免疫反應(yīng)[3]，這可能有助于解釋為什么有些人能自行清除丙型肝炎感染，而有些人卻留下了慢性疾病。  

     Priya Duggal說，了解遺傳背景如何影響人們對感染的反應(yīng)可能會為科學(xué)家提供可靶向的蛋白質(zhì)或通路，進(jìn)而增強(qiáng)疫苗的免疫反應(yīng)。近期，她將研究范圍從HIV、肝炎等病原體擴(kuò)展到了SARS-CoV-2冠狀病毒。她正計劃對感染該病毒后入院的年輕人群進(jìn)行研究，以了解他們之所以出現(xiàn)更嚴(yán)重的疾病是否出于遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

    “我認(rèn)為我們在預(yù)測基因研究方面做得很差。過去之所以如此糟糕，我認(rèn)為這很大程度上是由于我們沒有完全了解免疫系統(tǒng)中所發(fā)生的一切?！盋OVID-19可能對某些人如此致命的原因之一是，其機(jī)體會引發(fā)一種名為細(xì)胞因子風(fēng)暴的過度免疫反應(yīng)，這可能源于病人的某些基因。一項(xiàng)針對2009年H1N1流感病毒死亡患者的小型研究發(fā)現(xiàn)，許多攜帶相關(guān)基因突變個體觸發(fā)了這種細(xì)胞因子分子的自毀性反應(yīng)[4]。

    對于COVID-19的敏感性和嚴(yán)重性的遺傳機(jī)制研究結(jié)果開始陸續(xù)出現(xiàn)。一項(xiàng)研究表明，HLA基因的變異可能參與其中[5]。還有研究者指出了ABO血型的差異[6]以及ACE2基因的變異[7]。但這些發(fā)現(xiàn)都是初步的，還需要對更大規(guī)模的數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤。    

    來自芬蘭赫爾辛基大學(xué)的生物統(tǒng)計學(xué)家Andrea Ganna正致力于整合全球基因組學(xué)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)。“COVID-19宿主遺傳學(xué)計劃”（COVID-19 Host Genetics Initiative）包含了117項(xiàng)研究[8]。Andrea Gann介紹，幾家大型生物數(shù)據(jù)庫已在大流行之前同意分享其持續(xù)收集的DNA數(shù)據(jù)，包括擁有60,000名參與者的Penn Medicine Biobank，已收集芬蘭5％總?cè)丝贒NA的FinnGen，以及它是世界上最大的生物庫之一UK Biobank?！拔曳浅Ｓ行判模?dāng)這些大型機(jī)構(gòu)加入進(jìn)來，我們可以在下個月以指數(shù)方式增長我們的數(shù)據(jù)庫，并且發(fā)現(xiàn)一些信息?！?

    值得關(guān)注的是，消費(fèi)級基因檢測公司23andMe本月初還宣布將利用其超過1000萬客戶的數(shù)據(jù)庫尋找COVID-19的遺傳線索[9]。23andMe研究部副總裁Joyce Tung表示，其小組計劃向同意參與研究的80％以上的客戶推出問卷調(diào)查，并希望吸引成千上萬的志愿者參加這項(xiàng)研究。具體調(diào)查內(nèi)容包括社會隔離措施、癥狀以及COVID-19檢測結(jié)果等。  

數(shù)據(jù)收集的特殊挑戰(zhàn)

    雖然每個新確診的COVID-19陽性病例都為基因組研究提供了一個有價值的數(shù)據(jù)點(diǎn)，但另一方面，如果大流行趨勢明顯減弱，一些研究則可能永遠(yuǎn)無法完成。Joyce Tung表示：“在某些程度上，我們正在陷入一場奇怪的博弈，因?yàn)樽詈玫那闆r是，我們因?yàn)闆]有足夠的病例而無法獲得足夠的數(shù)據(jù)?！?

    就目前情況而言，大流行迅速蔓延的性質(zhì)以及感染本身為研究帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。在他們的研究中，Wendy Chung和她的同事們已經(jīng)確定了數(shù)千個陽性病例同意加入研究。但好幾次，協(xié)調(diào)人在給潛在研究對象打電話后，發(fā)現(xiàn)他們已經(jīng)死亡。Wendy Chung感到非常緊迫，她說：“我們考慮的是兩周內(nèi)我們可以發(fā)現(xiàn)什么，而不是兩年內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)什么?！?

    除此之外，阻礙研究的另一個原因還在于缺乏廣泛的病毒檢測，這也使研究變得更加復(fù)雜化。例如，本周紐約市的死亡人數(shù)增加了超過3,700例，這些人雖然被認(rèn)為死于新冠病毒，但可能從未確診呈陽性。Priya Duggal說：“如果我們從未進(jìn)行過廣泛的檢測，那么就不能依靠它來判斷某人是否呈陽性。”  

    展望未來，如果研究人員能夠成功識別出預(yù)測感染是否具有嚴(yán)重破壞性的基因，那么臨床就可以更有效地對需要醫(yī)療護(hù)理的患者進(jìn)行分類。如果幸運(yùn)的話，研究人員甚至可能發(fā)現(xiàn)使某些人具有特殊抵抗力的基因。但到目前為止，還沒有這方面的證據(jù)。

    “我不認(rèn)為這將是最后一次傳染病危機(jī)。”Wendy Chung說，“我認(rèn)為，我們正在努力做的是了解我們能在這種情況下做什么，從而更好地了解免疫反應(yīng)以及如何抗擊感染?！?