來源：智銀醫(yī)藥        2019-10-05          作者：智銀資本

一、質(zhì)譜儀的原理和構(gòu)造

       質(zhì)譜分析法主要是通過對(duì)樣品離子質(zhì)荷比（M/Z）的分析而實(shí)現(xiàn)對(duì)樣品進(jìn)行定性和定量的一種方法，由進(jìn)樣系統(tǒng)、離子源、質(zhì)量分析器、檢測器、真空系統(tǒng)和數(shù)據(jù)系統(tǒng)組成。其中離子源、質(zhì)量分析器以及檢測器為質(zhì)譜核心部件。

       √ 離子源：比較常用的離子源有與氣相色譜（GC）串聯(lián)的電子轟擊電離源(EI)和化學(xué)電離源(CI)；與液相色譜（LC）串聯(lián)質(zhì)譜常用電噴霧離子化(ESI)、大氣壓化學(xué)電離(APCI)、大氣壓光電離(APPI)；以及基質(zhì)輔助激光解吸離子化技術(shù)(MALDI);

       生物質(zhì)譜常用的離子源為ESI和MALDI

       ESI的原理：（1）在高壓電場的作用下，樣品溶液由毛細(xì)管噴出，形成帶電霧滴、（2）霧滴中溶劑蒸發(fā)，霧滴變小、庫侖力增大、發(fā)生分裂、（3）過程（2）多次重復(fù)直至霧滴中離子轉(zhuǎn)變?yōu)闅庀嚯x子。

       MALDI的原理：用激光照射樣品與基質(zhì)形成的共結(jié)晶薄膜，基質(zhì)從激光中吸收能量傳遞給生物分子，將質(zhì)子轉(zhuǎn)移到生物分子或從生物分子得到質(zhì)子，而使生物分子電離。

       √ 質(zhì)量分析器：常用的主要包括四級(jí)桿質(zhì)量分析器（Q）、飛行時(shí)間質(zhì)量分析器（TOF）、離子阱質(zhì)量分析器（IT）、傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)量分析器（FTICR），其中Q常和ESI聯(lián)用，TOF常和MALDI聯(lián)用。

       四級(jí)桿（Q）原理：由4根平行的圓柱形電極組成，電極分為兩組，分別加上一個(gè)直流電壓和一個(gè)射頻交流電壓，當(dāng)離子由電極間軸線方向進(jìn)入電場后，會(huì)在極性相反的電極間產(chǎn)生振蕩。只有質(zhì)荷比在一定范圍的離子，才可以圍繞電極間軸線作有限振幅的穩(wěn)定震蕩運(yùn)動(dòng)，并到達(dá)接收器。

       時(shí)間飛行（TOF）原理: 樣品在離子源中離子化后被電場加速，飛行距離一定時(shí)，離子的飛行時(shí)間取決于離子的質(zhì)荷比，質(zhì)荷較小的離子具有較高的速率，先到達(dá)檢測器產(chǎn)生信號(hào)。

√ 檢測器：常用的有電子倍增管、光電倍增管、微通道板檢測器等。

二、質(zhì)譜儀在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中發(fā)展歷程

√ 質(zhì)譜進(jìn)入醫(yī)學(xué)檢測領(lǐng)域，最早始于20世紀(jì)80年代，用GC-MS檢測美國海軍飛行員尿液中大麻的含量；

√ 1988年，美國聯(lián)邦藥品檢驗(yàn)局發(fā)布強(qiáng)制性指南，要求治療藥物檢測必須使用質(zhì)譜法確認(rèn)，奠定了質(zhì)譜技術(shù)在治療藥物檢測中的重要地位；

√ 20世紀(jì)80年代中期，電噴霧技術(shù)和輔助激光解析等“軟電離”技術(shù)的發(fā)展，使蛋白質(zhì)、酶、核酸等生物大分子的檢測成為可能，大大拓展了質(zhì)譜技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢測領(lǐng)域的應(yīng)用范圍；

√ 20世紀(jì)90年代，串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS）開始應(yīng)用于新生兒篩查；

√ 21世紀(jì)初，質(zhì)譜技術(shù)（MALDI-TOF）開始嘗試應(yīng)用于感染性疾病的檢測，如血源性感染性疾病的分子診斷；

√ 2013年，F(xiàn)DA首次認(rèn)可使用MALDI-TOF對(duì)微生物進(jìn)行鑒定。

三、臨床質(zhì)譜的主要類型

       目前臨床診斷領(lǐng)域常用的質(zhì)譜技術(shù)包括液相質(zhì)譜（LC-MS/MS）、氣相質(zhì)譜（GC-MS）、電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）和基質(zhì)輔助激光解析-飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF）。

       √ LC-MS應(yīng)用領(lǐng)域：新生兒遺傳代謝病篩查、藥物濃度監(jiān)測、維生素類檢測、激素檢測、腫瘤標(biāo)志物檢測

       √ GC-MS應(yīng)用領(lǐng)域：尿液中代謝產(chǎn)物檢測、毒物篩查

       √ ICP-MS應(yīng)用領(lǐng)域：微量元素

       √ MALDI-TOF MS應(yīng)用領(lǐng)域：微生物檢測、核酸分析

四、臨床應(yīng)用市場測算

       美國質(zhì)譜檢測占醫(yī)學(xué)檢測市場約15%，國內(nèi)按照10%的占比測算，2017年國內(nèi)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場規(guī)模已達(dá)2760億元，那么國內(nèi)臨床質(zhì)譜檢測的市場空間為276億元。目前國內(nèi)質(zhì)譜檢測在醫(yī)學(xué)檢測中的占比約為1-2%，市場潛力巨大，且主要來自新生兒遺傳代謝病篩查、維生素D檢測和微生物檢測等領(lǐng)域。

       √ 新生兒遺傳代謝病篩查：檢測項(xiàng)目包括氨基酸代謝異常、有機(jī)酸代謝異常、脂肪酸代謝異常。歐美等國已廣泛采用LC-MS/MS進(jìn)行新篩。相對(duì)于傳統(tǒng)的檢測方法，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)具有顯著優(yōu)勢(shì)：特異性強(qiáng)（明顯降低假陽性）、敏感性高（明顯降低假陰性）、高通量（一次可以檢測30-50種疾病）。2018年國內(nèi)出生人口1523萬，假設(shè)未來每年出生人口平均為1500萬，單次收費(fèi)按200元計(jì)算（2017年上海市最高收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不超過250元/次），篩查覆蓋率100%（2016年中國新篩覆蓋率高達(dá)96.1%），質(zhì)譜滲透率90%，那么質(zhì)譜在新生兒篩查領(lǐng)域的市場空間為27億元。

       新生兒篩查市場空間=1500萬 * 200元/次 * 100% * 90% = 27億元

       √ 維生素D檢測：維生素D主要維持人體內(nèi)鈣的代謝平衡以及骨骼形成。此外維生素D缺乏與人體免疫功能異常、心血管疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等密切相關(guān)。質(zhì)譜法是維生素D檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)際操作中，維生素D的檢測以圍產(chǎn)期婦女、新生兒、中老年人為主。傳統(tǒng)維生素D檢測依據(jù)不同等級(jí)醫(yī)院與方法學(xué)，費(fèi)用在100-200元。假設(shè)維生素D檢測費(fèi)用150元/人次，圍產(chǎn)婦女、新生兒、60歲以上老人滲透率分別為40%、40%、5%，則維生素D的質(zhì)譜檢測至少76億人民幣以上市場。

       √ 微生物檢測和鑒定：相較于傳統(tǒng)的微生物檢測方法而言,質(zhì)譜技術(shù)具有操作簡便、自動(dòng)化、快速和高通量等優(yōu)點(diǎn)，隨著細(xì)菌數(shù)據(jù)庫及標(biāo)準(zhǔn)菌株圖譜的完善,質(zhì)譜將在微生物檢測和鑒定等方面發(fā)揮更大作用。2017年國內(nèi)微生物檢測的市場規(guī)模達(dá)到14億美金，約合100億人民幣，假設(shè)質(zhì)譜的滲透率達(dá)到30%，那么質(zhì)譜微生物檢測的市場空間預(yù)計(jì)為30億元左右。

五、國外主要的質(zhì)譜企業(yè)

       √ 安捷倫：安捷倫是分析實(shí)驗(yàn)室技術(shù)領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，在質(zhì)譜領(lǐng)域積累了40多年的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，產(chǎn)品主要有氣質(zhì)聯(lián)用 (GC/MS) 系統(tǒng)和液質(zhì)聯(lián)用 (LC/MS) 系統(tǒng)。

       √ 賽默飛：質(zhì)譜產(chǎn)品線非常豐富，如LC-MS、GC-MS、ICP-MS等，另外，其擁有專利Orbitrap質(zhì)量分析器（俄羅斯科學(xué)家Makarov發(fā)明，后被賽默飛收購），特別適合生物大分子（多肽、蛋白、未知物）的測定。

       √ 梅里埃：梅里埃開發(fā)的VITEK MS全自動(dòng)微生物質(zhì)譜檢測系統(tǒng)，利用MALDI-TOF技術(shù)可以在幾分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌準(zhǔn)確到種水平的鑒定，包含15,000株菌株的數(shù)據(jù)庫和高級(jí)圖譜分類算法為臨床提供準(zhǔn)確的診斷級(jí)報(bào)告 。MALDI-TOF MS市場一直被生物梅里埃和布魯克兩家所占據(jù)，二者的出貨量近似1：1。2016年，其自動(dòng)微生物質(zhì)譜檢測系統(tǒng)VITEK MS獲得CFDA批準(zhǔn)。

       √ AB Sciex（愛博才思）：SCIEX 潛心尖端儀器、工作流程解決方案和支持創(chuàng)新40年，在串聯(lián)質(zhì)譜領(lǐng)域處于領(lǐng)導(dǎo)地位。其液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)已獲CFDA批準(zhǔn)。

       √ 島津：島津是著名的測試儀器、醫(yī)療器械及工業(yè)設(shè)備的制造廠商，近年來不斷加大質(zhì)譜市場投入，連續(xù)推出四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜LCMS-9030、高靈敏度三重四極桿型GCMS-TQ8050、電感耦合等離子質(zhì)譜ICPMS-2030等多款UFMS系列質(zhì)譜新品。2018年，其高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)獲得CFDA批準(zhǔn)。

       √ 沃特世：沃特世液相色譜和質(zhì)譜產(chǎn)品備受全球科學(xué)家青睞，進(jìn)駐行業(yè)50余年，目前已成為分析儀器行業(yè)規(guī)模最大的公司之一。其3款超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)均獲CFDA批準(zhǔn)。

       √ Agena Bioscience：總部位于美國加利福尼亞州圣地亞哥，主要專注于MassARRAY? DNA質(zhì)譜遺傳分析系統(tǒng)及配套試劑的開發(fā)和生產(chǎn)。2014年6月，MassARRAY系統(tǒng)的初始型號(hào)（IMPACT Dx?）通過了美國FDA 510K認(rèn)證，成為世界上首臺(tái)獲批用于臨床檢測的DNA質(zhì)譜平臺(tái)。核酸質(zhì)譜是SNP檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，2014年4月FDA認(rèn)可用質(zhì)譜進(jìn)行NGS驗(yàn)證。MassARRAY?系統(tǒng)是一個(gè)基于質(zhì)譜分析的平臺(tái)，高度靈敏且經(jīng)濟(jì)高效，被廣泛應(yīng)用于全球各地的不同領(lǐng)域中，例如實(shí)體瘤和液體活組織標(biāo)本的癌癥分析、遺傳病檢測、藥物遺傳學(xué)、農(nóng)業(yè)基因組學(xué)和臨床研究。

       √ 布魯克：布魯克作為全球領(lǐng)先的分析儀器公司之一，1992年推出第一臺(tái)商用MALDI-TOF質(zhì)譜儀。布魯克公司最新推出的MALDI-TOF and TOF/TOF MS質(zhì)譜儀，是作為蛋白質(zhì)深度分析的方法而建立的一款強(qiáng)大的串聯(lián)質(zhì)譜，以其超高性能、穩(wěn)定性和創(chuàng)新設(shè)計(jì)而享譽(yù)業(yè)界。2018年，其全自動(dòng)生物質(zhì)譜檢測系統(tǒng)IVD MALDI Biotyper System獲得CFDA批準(zhǔn)。

六、國內(nèi)主要的臨床質(zhì)譜企業(yè)

√ 迪安診斷：全球優(yōu)質(zhì)質(zhì)譜資源整合者

       迪安凱萊譜-Metabolon聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室：2017年2月6日，公司與Metabolon達(dá)成中國代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)室許可協(xié)議，授權(quán)公司制定平臺(tái)（后共建的迪安凱萊譜-Metabolon聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室）為亞洲獨(dú)家Metabolon授權(quán)合作實(shí)驗(yàn)室，全面共享數(shù)據(jù)庫、試驗(yàn)體系與專家團(tuán)隊(duì)。Metabolon專注于代謝組學(xué)在生命科學(xué)研究和精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用，是全球質(zhì)譜技術(shù)領(lǐng)先的生物科技公司。

       與Agena合資設(shè)立迪普：2018年7月，迪安與全球唯一獲得FDA認(rèn)可的核酸質(zhì)譜技術(shù)開發(fā)及生產(chǎn)廠商Agena共同組建迪譜診斷。目前迪譜已與Agena共同設(shè)計(jì)完成MassARRAY核酸質(zhì)譜遺傳分析系統(tǒng)在我國的一款型號(hào)——迪譜診斷核酸質(zhì)譜儀DP-TOF384，可實(shí)現(xiàn)高通量全自動(dòng)解決方案，簡易工作簡易，成本優(yōu)勢(shì)顯著。

       與SCIEX共同成立浙江迪賽思：2018年迪安與全球儀器巨頭丹納赫旗下SCIEX中國子公司共同成立浙江迪賽思，投資金額2550萬元，公司持股 51%，專注于研發(fā)生產(chǎn)液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）相關(guān)體外診斷產(chǎn)品。

       √ 金域醫(yī)學(xué)：金域2008年后逐步布局質(zhì)譜的臨床檢測，目前約半數(shù)實(shí)驗(yàn)室可提供新生兒篩查、維生素D、藥物濃度監(jiān)測等方面的質(zhì)譜檢測，是國內(nèi)較早介入質(zhì)譜檢測的ICL服務(wù)商。2019年8月30日，其關(guān)聯(lián)基金金闔資本戰(zhàn)略投資融智生物，進(jìn)一步完善質(zhì)譜領(lǐng)域布局。

       √ 安圖生物：2018年5月2日，安圖的微生物檢測質(zhì)譜儀Autof ms1000獲河南省食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)批準(zhǔn)，具有快速、準(zhǔn)確、高通量等特點(diǎn)，擁有超過2000菌種數(shù)據(jù)的中國本土化微生物數(shù)據(jù)庫（國內(nèi)還有布魯克、日本島津、毅新博創(chuàng)獲CFDA批準(zhǔn)）。

       √ 毅新博創(chuàng)：2014年，推出的Clin-TOFⅠ飛行時(shí)間質(zhì)譜通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)證，成為國內(nèi)第一個(gè)獲得注冊(cè)證書的臨床質(zhì)譜產(chǎn)品。Clin-TOFⅡ于2016年也獲得注冊(cè)證書。該質(zhì)譜已在50家醫(yī)院和機(jī)構(gòu)應(yīng)用，完成超過1.5萬株臨床菌株的檢測，建立超過3500種臨床菌種。

       √ 復(fù)星長征：CFDA查詢資料顯示，復(fù)星長征有三個(gè)質(zhì)譜試劑盒獲批，涉及新生兒遺傳代謝病和維生素D檢測。2018年4月CMEF，復(fù)星醫(yī)藥推出MicroIDSys微生物質(zhì)譜鑒定系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫涵蓋2600多種微生物。

       √ 華大基因：華大基因質(zhì)譜平臺(tái)開展項(xiàng)目包括新生兒遺傳代謝病篩查、代謝營養(yǎng)檢測、耳聾基因篩查等。218年年底成立了海外質(zhì)譜中心——美國圣何塞質(zhì)譜中心，結(jié)合蛋白組學(xué)技術(shù)為生物制藥提供了更為全面的服務(wù)。國內(nèi)獲批氨基酸和肉堿檢測試劑盒（液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法）。

       √ 博暉創(chuàng)新： Expression CMS系列小型臺(tái)式質(zhì)譜儀可實(shí)現(xiàn)有機(jī)化合物的快速檢測，與TLC薄層色譜進(jìn)樣技術(shù)聯(lián)用；SOLATION ICP-MS可以高靈敏的完成各種基質(zhì)中痕量金屬元素的檢測。

       √ 融智生物: 推出新一代寬譜定量飛行時(shí)間質(zhì)譜QuanTOF。QuanTOF致力于解決上一代基質(zhì)輔助激光解吸飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）開拓更多應(yīng)用的瓶頸是其定量重現(xiàn)性差（RSD≥30%）、無法在寬質(zhì)量數(shù)范圍保持較高的靈敏度等問題，從而實(shí)現(xiàn)世界領(lǐng)先的定量能力和寬質(zhì)量數(shù)范圍較高靈敏度。

       √ 珠海美華：2019年4月，珠海美華的MALDI-TOF MS——M-Discover 100 微生物快速鑒定系統(tǒng)，獲得CFDA批準(zhǔn)上市。

       √ 英盛生物：產(chǎn)品線包括自主創(chuàng)新開發(fā)的新生兒45項(xiàng)遺傳代謝病篩查試劑、維生素14項(xiàng)測定試劑、質(zhì)譜全自動(dòng)智能處理平臺(tái)、超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)等。2019年6月，英盛生物與瑞典Biotage AB公司簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)的全自動(dòng)多功能樣本前處理分析系統(tǒng)。2019年8月，英盛生物與賽默飛正式簽署戰(zhàn)略合作，將LC-MS、ICP-MS等高端質(zhì)譜儀國產(chǎn)化。

       √ 廣州豐華：另一家同賽默飛達(dá)成合作協(xié)議的企業(yè)，前者將其串聯(lián)質(zhì)譜產(chǎn)品OEM給后者，豐華生物已經(jīng)通過此合作方式率先在國內(nèi)生產(chǎn)并注冊(cè)了串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)FH-6000MD(注冊(cè)證號(hào)：粵械注準(zhǔn)20182220784)。并有2個(gè)新生兒遺傳代謝性疾病的試劑盒完成報(bào)證。

       √ 浙江佰辰：基于沃特世的質(zhì)譜儀，提供質(zhì)譜檢測試劑和服務(wù)，應(yīng)用領(lǐng)域包括營養(yǎng)元素檢測、新生兒遺傳代謝疾病篩查、體內(nèi)激素類似物檢測、治療藥物/控制藥物濃度監(jiān)測、腫瘤等疾病生物標(biāo)記物檢測。

       √ 珠海迪爾：2018年4月，珠海迪爾推出自家第一款MALDI-TOF MS——DL SMART MS 微生物快速鑒定質(zhì)譜儀，該產(chǎn)品目前已經(jīng)獲得CE認(rèn)證。

       √ 意誠默迪：液體芯片飛行時(shí)間質(zhì)譜系統(tǒng)QUANPLEX平臺(tái)，用于微生物鑒定

       √ 賽迪爾：液體芯片飛行時(shí)間質(zhì)譜系統(tǒng)，2015年獲得CFDA批準(zhǔn)，臨床用于尿液中β2微球蛋白的定性檢測。

       √ 禾信質(zhì)譜：基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀CMI 1600，用于微生物鑒定。

       √ 天瑞儀器：基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀microTyper MS，用于微生物鑒定

       √ 東西分析：基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀Ebio ReaderTM 3700,用于微生物鑒定

       √ 廣州達(dá)瑞：2018年9月30日，達(dá)瑞生物申報(bào)的飛行時(shí)間質(zhì)譜檢測系統(tǒng)獲得廣東省食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，是國內(nèi)首臺(tái)獲批可直接檢測核酸的飛行時(shí)間質(zhì)譜系統(tǒng)，技術(shù)來源自美國Agena Bioscience。

七、結(jié)語

        質(zhì)譜的產(chǎn)業(yè)鏈包括上游的核心零部件、中游的儀器和試劑以及下游的基于質(zhì)譜的檢測服務(wù)。

       √ 上游核心零部件和儀器技術(shù)壁壘較高，仍依賴進(jìn)口，但國內(nèi)已有多家企業(yè)在微生物質(zhì)譜儀（MADLI-TOF）完成布局，有望反超進(jìn)口品牌；

       √ 試劑領(lǐng)域，新生兒遺傳代謝性疾病、維生素D檢測等領(lǐng)域雖然市場空間不錯(cuò)，但進(jìn)口品牌和國內(nèi)渠道資源較強(qiáng)的ICL兩面夾擊，初創(chuàng)企業(yè)的機(jī)會(huì)有限，初創(chuàng)企業(yè)的機(jī)會(huì)主要在于開發(fā)市場需求較大的、新的臨床應(yīng)用項(xiàng)目，從而占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)；

       √ 下游檢測服務(wù)主要應(yīng)用場景包括ICL、區(qū)域臨檢中心、三級(jí)醫(yī)院、樣本量較大的二級(jí)醫(yī)院和體檢機(jī)構(gòu)，渠道強(qiáng)的企業(yè)具有后發(fā)優(yōu)勢(shì)。